GLIVEK tabletkalari 400mg N30

Инструкция GLIVEK tabletkalari 400mg N30

• Qadoqda soni

  30

• Umumiy ma'lumot

  GLIVEK tabletkalari 400mg N30 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA GLIVEK® GLIVEC®   Preparatning savdo nomi: GLIVEK® Ta‘sir etuvchi modda (XPN): imatinib Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. Tarkibi: 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi: faol modda: imatinibga qayta hisoblanganda 100 mg yoki 400 mg imatinib mezilati saqlaydi; yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, krospovidon, gipromelloza, magniy stearati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi; qoplamasi: gipromelloza, makrogol, talk, temir (III) oksidi (Ye 172), temir (II) oksidi (Ye 172). Ta‘rifi: Plyonka qobiq bilan qoplangan 100 mg li tabletkalar: juda ham to‘q sariq rangdan to jigar rang-to‘q sariq ranggacha bo‘lgan, dumaloq shaklli, ikki tomonlama qavariq, chekkalari qiya, bir tomonida «NVR» yozuvi va ikkinchi tomonida «SA» yozuvi va riskasi bo‘lgan tabletkalar. Plyonka qobiq bilan qoplangan 400 mg li tabletkalar: juda ham to‘q sariq rangdan to jigar rang-to‘q sariq ranggacha bo‘lgan, ovalsimon uzunchoq shaklli, ikki tomonlama qavariq, chekkalari qiya, bir tomonida «NVR» yozuvi va ikkinchi tomonida «SL» yozuvi bo‘lgan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: Antineoplastik vositalar. Boshqa antineoplastik vositalar. Proteinkinaza ingibitorlari. Imatinib. ATX kodi: L01XE01   Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Imatinib potensial ravishda Bcr-Abl-tirozinkinazani in vitro va in vivo sharoitlarda so‘ndiradigan protein tirozinkinaza ingibitori bo‘lib hisoblanadi. Imatinib Bcr (breakpoint cluster region) geni va Abl (Abelson) protoonkogeni uchastkalari bilan kodlanuvchi Bcr-Abl-tirozinkinaza fermentiga hujayra darajasida tanlangan holda ingibisiya qiluvchi ta‘sir ko‘rsatadi, proliferasiyani selektiv ravishda so‘ndiradi va Bcr-Abl-tirozinkinazani ekspressiya qiluvchi hujayra liniyalarining, shu jumladan filadelfiya xromosoma bo‘yicha musbat bo‘lgan surunkali mieloleykozli (Ph+ SML) va o‘tkir limfoblast leykozli (Ph+ O‘LL) pasientlarda hosil bo‘ladigan yetilmagan leykoz hujayralarining apoptozini keltirib chiqaradi. Imatinib surunkali mieloleykozli bemorlarning qon hujayralari va suyak ko‘migidan ex vivo hosil qilingan Bcr-Abl-musbat koloniyalarni selektiv ravishda ingibisiya qiladi. Hayvonlarda Bcr-Abl-musbat o‘sma hujayralari modelida mono-modda sifatida qo‘llanilganida birikma o‘smalarga qarshi faollikni in vivo sharoitda namoyon qiladi. Imatinib shuningdek trombositar o‘sish omili (TO‘O) va embrional hujayra omili (EHO) tirozinkinazasi reseptorining, KIT ning ingibitori bo‘lib hisoblanadi va hujayralar tomonidan TO‘O va EHO vositasidagi o‘zgarishlarni so‘ndiradi. In vitro sharoitda imatinib Kit reseptori mutasiya qilingan holda tirozinkinazani ekspressiyalovchi MIY ning stromal o‘smalari hujayralarining proliferasiyasini ingibisiya qiladi va apoptozini induksiya qiladi. TO‘O yoki Bcr-Abl-tirozinkinaza reseptorini konstitutiv faollashtirish patogenezda ishtirok etadigan va MDS/MPZ (mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar), GES/SEL (gipereozinofil sindromi/surunkali eozinofiliyali leykemiya) va operasiya qilib bo‘lmaydigan, qaytalanuvchi va/yoki metastatik bo‘rtib chiquvchi dermatofibrosarkomalar (DFSP) rivojlanishi sababi bo‘lishi mumkin bo‘lgan turli oqsillar bilan integrasiya qilish yoki TO‘O sintezini rag‘batlantirish natijasi bo‘lib hisoblanadi. Qo‘shimcha ravishda Kit yoki TO‘O reseptorini konstitutiv faollashtirish TM patogenezi asosida bo‘lishi mumkin. Imatinib TO‘O, Kit va Abl kinaza faolligining disregulyasiyasidan kelib chiqadigan signal yo‘llarini va hujayralar proliferasiyasini so‘ndiradi.   Farmakokinetikasi Glivek® preparatining farmakokinetik ko‘rsatkichlari 25 mg dan 1000 mg gacha bo‘lgan dozalar diapazonida baholangan. Farmakokinetik profillar qo‘llanilishining 1-kuni, shuningdek imatinibning plazmada muvozanat konsentrasiyalariga erishilganida 7 yoki 28-kuni tahlil qilingan. So‘rilishi Preparatning biokiraolishligi o‘rtacha 98% ni tashkil etadi. Qon plazmasida imatinib AUC darajasining o‘zgaruvchanligi koeffisienti preparatni peroral qabul qilinganidan keyin 40–60% chegarasida bo‘lgan. Agar preparat yuqori miqdorda yog‘li ovqat bilan birgalikda qabul qilingan bo‘lsa, och qoringa bo‘lgan holat bilan taqqoslanganda AUC darajasi sezilarsiz miqdorda (7,4%) kamaygan holda imatinibning so‘rilishi darajasi minimal darajada kamaygan (Cmax 11% ga kamaygan va tmax 1,5 soatga uzaygan). Taqsimlanishi In vitro sharoitdagi ma‘lumotlari bo‘yicha imatinibning klinik jihatdan ahamiyatli konsentrasiyalarida uning qon plazmasi oqsillari (eng avvalo, albumin va kislotali α-glikoprotein va sezilarsiz darajada lipoprotein) bilan bog‘lanishi 95% ni tashkil etadi. Metabolizmi Dastlabki moddaning faolligiga yaqin bo‘lgan in vitro sharoitda faollikni namoyon qiluvchi N-demetilizasiya qilingan piperazin hosilasi odamlarda asosiy aylanib yuruvchi metaboliti bo‘lib hisoblanadi. Ushbu metabolitning plazmadagi AUC qiymati imatinib AUC qiymatining faqat 16 % tashkil etadi. Qon plazmasidagi oqsillar bilan N- demetilizasiya qilingan metabolitning bog‘lanishi dastlabki birikmaning bog‘lanishiga yaqin bo‘ladi. Chiqarilishi [14S] radiofaol izotopi bilan nishonlangan imatinib peroral qo‘llanilganidan keyin dozaning taxminan 81 foizi 7 kun ichida axlatda (dozaning 68 %) va siydikda (dozaning 13 %) aniqlanadi. Dozaning taxminan 25 % (20 % axlatda va 5 % siydik bilan) o‘zgarmagan ko‘rinishda chiqariladi. Preparatining qolgan qismi metabolitlar ko‘rinishida chiqariladi. Plazmada farmakokinetikasi Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan peroral qabul qilinganidan keyin yarim chiqarilishi davri t1/2 taxminan 18 soatni tashkil etadi, bu preparatni sutkada bir marta qabul qilish kerakligidan dalolat beradi. Doza oshirilganida AUC o‘rtacha qiymatini oshishi proporsional bog‘liqlikka ega va ichga qabul qilinganidan keyin imatinibning 25 mg dan 1000 mg gacha diapazondagi dozasiga proporsionaldir. Takroriy yuborilganidan keyin imatinib kinetikasida o‘zgarishlar kuzatilmagan, to‘planishi esa preparatni sutkada bir marta yuborilganida muvozanat holatida 1,5–2,5 marta ko‘p bo‘lgan. Populyasiyalarda farmakokinetikasi Populyasiyalarda farmakokinetikasiga doir ma‘lumotlar tahlili natijalari taqsimlanish hajmiga yoshning sezilarli bo‘lmagan ta‘sirini (> 65 yoshdan katta bo‘lgan pasientlarda 12% ga oshishini) ko‘rsatdi. Bunday o‘zgarish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Tana vaznini imatinib klirensiga ta‘siri: tana vazni 50 kg bo‘lgan pasientlar uchun o‘rtacha klirens 8,5 l/soat bo‘lishi kutiladi, ayni vaqtda tana vazni 100 kg bo‘lgan pasientlar uchun klirens 11,8 l/soat gacha ortadi. Bunday o‘zgarishlar dozaga tana vazni kilogrammlar asosida tuzatish kiritishni talab qilish uchun yetarlicha bo‘lib hisoblanmaydi. Jinsni imatinib kinetikasiga ta‘siri aniqlanmagan. Bolalarda farmakokinetikasi Katta yoshdagi pasientlardagi kabi imatinib I faza va II faza tadqiqotlarida pediatrik pasientlar tomonidan peroral qabul qilinganidan keyin tezda so‘rilgan. Bolalarga sutkada 260 va 340 mg/m2 doza yuborilganida katta yoshdagi pasientlarda muvofiq ravishda 400 mg va 600 mg dozalardagi kabi ekspozisiyaga erishilgan. Sutkada 340 mg/m2 doza qo‘llanilganida AUC(0-24) ni 8-kun va 1-kunda taqqoslanishi sutkada bir marta takroriy qabul qilinishidan keyin 1,7 martalik to‘planishini ko‘rsatdi. Gematologik kasalliklari bo‘lgan (SML, Ph+ O‘LL yoki boshqa kasalliklarda imatinib qo‘llanilgan) pediatrik pasientlarda ma‘lumotlarning populyasiyadagi farmakokinetik tahlili natijalari tana yuzasi maydoni (TYUM) oshishi bilan imatinib klirensi ortib borishini ko‘rsatadi. TYUM ga nisbatan tuzatishlar kiritilganidan keyin yosh, tana vazni va tana vazni indeksi kabi boshqa demografik tavsif ko‘rsatkichlari imatinib ekspozisiyasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sirni ko‘rsatmagan. A‘zolar funksiyasini buzilishi Imatinib va uning metabolitlari buyraklar orqali sezilarli hajmda chiqarilmaydi. Buyrak funksiyasi yengil va o‘rtacha darajada buzilishi bo‘lgan pasientlar buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga qaraganda yuqoriroq plazma ekspozisiyasiga ega. Ekspozisiyaning oshishi taxminan 1,5-2 martani tashkil etadi, bu plazmada imatinib sezilarli darajada bog‘lanadigan alfa-glikoproteini darajasini 1,5 marta oshishiga mos keladi. Imatinib uchun erkin preparat klirensi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan va buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarda qiymati bo‘yicha ehtimol yaqin bo‘ladi, chunki buyrak ekskresiyasi imatinib chiqarilishi yo‘li bilan ikkinchi darajali bo‘lib hisoblanadi. Garchi farmakokinetika tahlili natijalari sezilarli shaxslararo o‘zgaruvchanlik mavjudligini ko‘rsatgan bo‘lsa ham, imatinibning o‘rtacha ekspozisiyasi jigar funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan jigar funksiyasining turli darajadagi buzilishlari bo‘lgan pasientlarda yuqori bo‘lmagan.   Qo‘llanilishi Filadelfiya xromosomasi (Ph+) bo‘yicha birinchi bor musbat tashhislangan surunkali mieloleykozli (SML) kattalar va bolalarni davolash. Blast krizi fazasida, akselerasiya fazasida, shuningdek ilgari interferon alfa bilan davolash samarasizligi tufayli surunkali fazada bo‘lgan surunkali mieloleykozli kattalar va bolalarni davolash. Filadelfiya xromosomasi (Ph+) bo‘yicha birinchi bor musbat tashhislangan o‘tkir limfoblast leykozli (Ph+ O‘LL) kattalar va bolalarni ximioterapiya bilan majmuada davolash. Qaytalanuvchi yoki refrakter Ph+ O‘LL (o‘tkir limfoblast leykozli) katta yoshdagi pasientlarni monoterapiya sifatida davolash. Trombositar o‘sish omili reseptorini genetik jihatdan qayta tuzilishi bilan bog‘liq mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklari (MDS/MPK) bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash. D816Vc-Kit mutasiya yoki noma‘lum c-Kit mutasion statusi mavjud bo‘lmagan holda tizimli mastositozli (TM) katta yoshdagi pasientlarni davolash. Gipereozinofil sindromi (GES) va/yoki surunkali eozinofil leykemiyali (SEL) katta yoshdagi pasientlarni davolash. Operasiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki c-Kit (CD 117) bo‘yicha musbat MIY metastatik xavfli stromal o‘smalari bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash. Katta yoshdagi pasientlarda c-Kit bo‘yicha musbat MIY stromal o‘smalar rezeksiyasidan keyingi adyuvant davolash. Operasiya qilib bo‘lmaydigan, qaytalanuvchi va/yoki metastatik bo‘rtib chiquvchi dermatofibrosarkomali (Dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP) katta yoshdagi pasientlarni davolashda qo‘llanadi.   Qo‘llash usuli va dozalari Davolashni qon xavfli o‘smalari va xavfli sarkomalari bo‘lgan pasientlarni davolash tajribasiga ega shifokor nozologiyaga bog‘liq ravishda olib borishi kerak. Buyurilgan dozalarni me‘da-ichak yo‘llarining ta‘sirlanishi xavfini eng kam darajaga keltirish uchun ovqatlanish vaqtida ko‘p miqdordagi suv bilan peroral qabul qilish lozim. Preparat 400 mg yoki 600 mg dozalarda sutkada bir marta buyuriladi, 800 mg li dozani esa sutkada 2 marta, ertalab va kechqurun 400 mg dan buyurish lozim. Qobiq bilan qoplangan tabletkani yutolmaydigan pasientlar uchun tabletkani bir stakan suv yoki olma sharbatida eritish mumkin. Tabletkalarning zarur miqdorini suyuqlikning tegishli hajmiga (100 mg li tabletka uchun taxminan 50 ml va 400 mg li tabletka uchun taxminan 200 ml) solish va qoshiq bilan aralashtirish lozim. Suspenziyani tabletka (tabletkalar) to‘liq eriganidan keyin darhol ichish lozim. Davolashni pasientda klinik samara kuzatilishiga qadar davom ettirish lozim. Ph+ SML li pasientlarda suboptimal javobni aniqlash uchun Glivek® preparati bilan davolashga, shu jumladan davolash o‘zgartirilganida unga javob, davolashga javobni yo‘qotilishi, pasient tomonidan davolash dozalarini qabul qilish tartibiga yetarlicha rioya qilinmasligi yoki boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirlar ehtimoli yuzasidan muntazam kuzatuvni olib borish lozim. SML ni to‘g‘ri davolash kuzatuv natijalari bilan olib borilishi kerak. Surunkali mieloleykozda (SML) dozalari Surunkali fazadagi SML li pasientlar uchun Glivek® preparatining tavsiya etilgan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi, akselerasiya yoki blast krizi fazasidagi pasientlar uchun esa preparat dozasi sutkada 600 mg ni tashkil etadi. Kasallikning surunkali fazasidagi pasientlarda dozani 400 mg dan 600 mg yoki 800 mg gacha yoki akselerasiya yoki blast krizi fazasidagi pasientlarda dozani 600 mg dan ko‘pi bilan 800 mg gacha oshirish masalasi preparatga nisbatan og‘ir nojo‘ya reaksiyalar mavjud bo‘lmaganda va quyidagi: kasallikning avj olishi (istalgan vaqtda), eng kamida 3 oylik davolashdan keyin qoniqarli gematologik javobning yo‘qligi, 12 oylik davolashdan keyin sitogenetik javobning yo‘qligi yoki avval erishilgan gematologik va/yoki sitogenetik javobni yo‘qotilishi vaziyatlarida leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan og‘ir neytropeniya yoki trombositopeniya mavjud bo‘lmaganda ko‘rib chiqilishi mumkin. Bolalarda SML da dozalari Bolalarda dozalari tana yuzasi maydoniga (mg/m2) bog‘liq holda hisoblanishi kerak. Surunkali va rivojlanishdagi fazasidagi SML li bolalar uchun tavsiya etiladigan doza sutkada 340 mg/m2 ni (maksimal sutkalik doza 600 mg dan oshmagan holda) tashkil etadi. Preparatni sutkada bir marta buyurish yoki muqobil dozani 2 marta – ertalab va kechqurun qabul qilish uchun ajratish mumkin. Musbat filadelfiya xromosomali (Ph+ O‘LL) o‘tkir limfoblastli leykozda dozalari Ph+ O‘LL bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 600 mg ni tashkil etadi. Bolalarda musbat filadelfiya xromosomali (Ph+ O‘LL) o‘tkir limfoblastli leykozda dozalari Bolalarda dozalari tana yuzasi maydoniga bog‘liq holda (mg/m2) hisoblanishi kerak. Ph+ O‘LL bo‘lgan bolalarda tavsiya etiladigan dozasi sutkada 340 mg/m2 ni (maksimal sutkalik doza 600 mg dan oshmagan holda) tashkil etadi. Preparatni sutkada bir marta buyurish yoki muqobil dozani 2 marta – ertalab va kechqurun qabul qilish uchun ajratish mumkin. Mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklarda (MDS/MPK) dozalari MDS/MPK bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi. Tizimli mastositoz (TM) D816V KIT mutasiyasiz TM li katta yoshdagi pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi. Agar KIT mutasiyaning maqomi noma‘lum bo‘lsa yoki ma‘lumot olish mumkin bo‘lmasa, boshqa dori vositalari bilan davolash samarasiz bo‘lgan TM li pasientlarga Glivek® preparatini sutkada 400 mg dozada buyurish haqidagi masalani ko‘rib chiqish mumkin. Eozinofiliya bilan assosiasiyalangan TM li pasientlar uchun, agar klonal gematologik patologiya FIP1L1-PDGFR-alfakinazalar sintezi bilan bog‘liq bo‘lsa, tavsiya etiladigan boshlang‘ich doza sutkada 100 mg ni tashkil etadi. Pasientlarning mazkur guruhi uchun dozani 100 mg dan 400 mg gacha oshirilishi davolash samaradorligi yetarli darajada bo‘lmaganida va preparatni qabul qilishda nojo‘ya reaksiyalar mavjud bo‘lmagan taqdirda ko‘rib chiqilishi mumkin. GES/SEL da dozalari GES/SEL bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi. FIP1L1-PDGFR-alfakinazalar faolligi darajasi yuqori bo‘lgan pasientlar uchun tavsiya etiladigan doza sutkada 100 mg ni tashkil etadi. Dozani 100 mg dan 400 mg gacha oshirilishi davolashga javob yetarli darajada samarador bo‘lmagan pasientlar uchun va nojo‘ya reaksiyalar mavjud bo‘lmaganda ko‘rib chiqilishi mumkin. MIY ning xavfli stromal o‘smalarida dozalari MIY ning operasiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik xavfli stromal o‘smasi bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi. Dozani 400 mg dan 600 mg yoki 800 mg gacha oshirilishi davolash samaradorligi yetarli darajada bo‘lmaganida va preparatga nisbatan nojo‘ya reaksiyalar mavjud bo‘lmaganida ko‘rib chiqilishi mumkin. Me‘da-ichak yo‘llarining operasiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik xavfli stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda Glivek® preparati bilan davolash kasallik rivojlanishiga qadar yoki o‘zlashtirib bo‘lmaydigan toksiklik paydo bo‘lishiga qadar davom etgan. Me‘da-ichak stromal o‘smalari rezeksiyasidan keyin ad‘yuvant davolash buyurilganida katta yoshdagi pasientlar uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 400 mg ni tashkil etadi. Ad‘yuvant tartibda Glivek® preparati bilan davolashning optimal davomiyligi hali aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlariga ko‘ra davolashning tavsiya etiladigan minimal davomiyligi ushbu qo‘llash holatida 36 oyni tashkil etadi. Bo‘rtib chiquvchi dermatofibrosarkomada (Dermatofibrosarcoma protuberans -DFSP) dozalari DFSP li pasientlarni davolash uchun Glivek® preparatining tavsiya etiladigan dozasi sutkada 800 mg ni tashkil etadi. Nojo‘ya reaksiyalar rivojlanganida dozaga tuzatish kiritish Nogematologik nojo‘ya reaksiyalar Glivek® preparati qo‘llanilganida og‘ir nogematologik nojo‘ya reaksiyalar rivojlangan taqdirda, vaziyat hal qilinishiga qadar davolashni to‘xtatish lozim. Keyinchalik davolashni avvalgi dozalarni qabul qilishda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalar og‘irligini hisobga olgan holda qaytadan boshlash mumkin. Bilirubin darajasi normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) 3 marta yuqori bo‘lganida (yoki jigar transaminazalari darajasi NYUCH dan 5 martadan ortiq oshganida) bilirubin NYUCH dan 1,5 martadan kamroq oshadigan darajagacha, transaminazalar esa NYUCH dan 2,5 martadan kamroq oshadigan darajagacha pasayishiga qadar Glivek® preparati qo‘llanilishini to‘xtatish lozim. Glivek® preparati bilan davolash pasaytirilgan sutkalik dozalarda davom ettirilishi mumkin. Kattalar uchun dozani sutkada 400 mg dan 300 mg gacha yoki sutkada 600 mg dan 400 mg gacha yoki sutkada 800 mg dan 600 mg gacha, bolalar uchun esa sutkada 340 mg/m2 dan 260 mg/m2 gacha pasaytirish lozim. Gematologik nojo‘ya reaksiyalar Yaqqol ifodalangan neytropeniya va trombositopeniya rivojlanganida quyida keltirilgan jadvalda ko‘rsatilganidek preparat dozasini pasaytirish yoki davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi. Eozinofiliyali va GES/SEL bog‘liq TM, FIP1L1-PDGFR – alfa kinaza sintez qilingan holda (boshlang‘ich doza 100 mg). NMM <1,0×109/l va/yoki trombositlar miqdori <50×109/l. 1. NMM darajasi ≥1,5 x109/l ga va trombositlar darajasi ≥75 x109/l ga tiklanishiga qadar Glivek® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. 2. Glivek® preparati bilan davolashni avvalgi dozada (ya‘ni og‘ir nojo‘ya reaksiyasi rivojlanishiga qadar bo‘lgan dozada) qayta boshlash kerak.   SML surunkali fazasi, MDS/MPK, TM, GES/SEL va MIY stromal o‘smasi (boshlang‘ich doza 400 mg). NMM <1,0×109/l va/yoki trombositlar miqdori <50 x109/l. 1. NMM darajasi ≥1,5 x109/l ga va trombositlar darajasi ≥75 x109/l ga tiklanishiga qadar Glivek® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. 2. Glivek® preparati bilan davolashni avvalgi dozada (ya‘ni og‘ir nojo‘ya reaksiyasi rivojlanishiga qadar bo‘lgan dozada) qayta boshlash kerak. 3. NMM <1,0×109/l ga va/yoki trombositlar soni <50×109/l ga takroran pasayganida 1-qadamga qaytish va Glivek® preparati bilan 300 mg reduksiya qilingan dozada davolashni qayta boshlash kerak. Surunkali fazada SML li bolalar (340 mg/m2 dozada). NMM <1,0×109/l va/yoki trombositlar miqdori <50 x109/l. 1. NMM darajasi ≥1,5 x109/l ga va trombositlar darajasi ≥75 x109/l ga tiklanishiga qadar Glivek® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. 2. Glivek® preparati bilan davolashni avvalgi dozada (ya‘ni og‘ir nojo‘ya reaksiyasi rivojlanishiga qadar bo‘lgan dozada) qayta boshlash kerak. 3. NMM <1,0×109/l ga va/yoki trombositlar soni <50×109/l ga takroran pasayganida 1-qadamga qaytish va Glivek® preparati bilan 260 mg/m2 reduksiya qilingan dozada davolashni qayta boshlash kerak. SML, Ph+ O‘LL da akselerasiya va blast krizi fazasi (boshlang‘ich dozasi 600 mgc) aNMM <0,5×109/l va/yoki trombositlar miqdori <10 x109/l. 1. Sitopeniyani leykemiya bilan bog‘liqligi tekshirilishi (suyak ko‘migi punksiyasi yoki biopsiyasi) kerak. 2. Agar sitopeniya leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmasa, Glivek® dozasini 400 mgb gacha pasaytirish kerak. 3. Agar sitopeniya 2 hafta davomida saqlansa, dozani 300 mgd gacha pasaytirish kerak. 4. Agar sitopeniya 4 hafta davomida saqlansa va uning leykemiya bilan bog‘liqligi tasdiqlanmasa, NMM darajasi ≥ 1 x 109/l ga va trombositlar darajasi ≥20 x 109/l ga erishilishiga qadar Glivek® preparatini qabul qilish to‘xtatilishi kerak, so‘ngra davolashni  300 mgd dozada qayta boshlash kerak. Bo‘rtib chiquvchi dermatofibrosarkoma (boshlang‘ich doza 800 mg). NMM <1,0×109/l va/yoki trombositlar miqdori <50 x109/l. 1. NMM darajasi ≥1,5 x109/l ga va trombositlar darajasi ≥75 x109/l ga tiklanishiga qadar Glivek® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. 2. Glivek® preparati bilan davolashni 600 mg dozada qayta boshlash kerak. 3. NMM <1,0×109/l ga va/yoki trombositlar soni <50×109/l ga takroran pasayganida 1-qadamga qaytish va Glivek® preparati bilan 400 mg dozada davolashni qayta boshlash kerak. NMM = neytrofillarning mutloq miqdori a davolashdan keyin kamida bir oy o‘tgach kuzatiladi b yoki bolalarda qo‘llanilganida 260 mg/m2 c yoki bolalarda qo‘llanilganida 340 mg/m2 d yoki bolalarda qo‘llanilganida 200 mg/m2   Pasientlarning alohida guruhlari Pediatriyada qo‘llanilishi Glivek® preparatini 2 yoshgacha bo‘lgan SML li bolalarda va 1 yoshgacha bo‘lgan Ph+O‘LL li bolalarda qo‘llash tajribasi yo‘q. Glivek® preparatini boshqa ko‘rsatmalarda bolalarda qo‘llash tajribasi shuningdek cheklangan yoki mavjud emas. Jigar funksiyasini buzilishi Imatinib asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Jigar funksiyasini yengil, o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarga preparatni minimal tavsiya etilgan 400 mg dozada buyurish lozim. Preparat o‘zlashtiraolinmaganida preparat dozasini kamaytirish mumkin. Buyrak funksiyasini buzilishi Buyraklar imatinib va uning metabolitlarini chiqarilishida muhim ahamiyat kasb etmaydi. Buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlarda yoki gemodializ muolajasida bo‘lgan pasientlarda Glivek® preparati bilan davolashni boshlang‘ich doza sifatida sutkada 1 marta minimal tavsiya etilgan 400 mg dozada boshlash lozim. Biroq, mazkur toifadagi pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyuriladi. Dozani preparat o‘zlashtiraolinmaganida kamaytirish yoki samaradorligi yetarlicha bo‘lmaganida oshirish mumkin. Keksa yoshdagi pasientlar 65 yosh va undan katta yoshdagi 20% dan ortiq pasientlarni o‘z ichiga olgan katta yoshdagi pasientlar o‘rtasida o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda preparat farmakokinetikasida yosh bilan bog‘liq bo‘lgan alohida farqlar kuzatilmagan. Keksa yoshdagi pasientlarda dozalash bo‘yicha maxsus tavsiyalar talab qilinmaydi.   Nojo‘ya ta‘sirlari Umumiy xavfsizlik profili Klinik amaliyotda qo‘llanilishining 12 yildan ortiq bo‘lgan tajribasida Glivek® preparatining xavfsizlik profili yaxshi o‘rganilgan. Preparatning klinik tadqiqotlari davomida u qo‘llanilganida bemorlarning ko‘pchiligi biror vaqt davomida u yoki boshqa noxush holatlarni sezganlar. Neytropeniya, trombositopeniya, anemiya, bosh og‘rig‘i, dispepsiya, shishlar, tana vaznining oshishi, ko‘ngil aynishi, qusish, mushak tirishishlari, mushak-skelet og‘rig‘i, diareya, toshma, xolsizlik, qorinda og‘riq preparatning qo‘llanilishi bilan bog‘liq eng ko‘p qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar (>10%) bo‘lgan. Asosan ushbu noxush holatlar yengil yoki o‘rtacha ifodalangan bo‘lgan. Faqat 2-5% bemorlar Glivek® preparati bilan davolashni noxush holatlar rivojlanishi tufayli to‘xtatgan. Ph+ leykozli katta yoshdagi pasientlar va bolalarda qo‘llanilganida Glivek® preparati o‘xshash xavfsizlik profiliga ega. Ph+ leykozlar va kattagina o‘smalar o‘rtasida xavfsizlik profilidagi farqlanish faqat quyidagilardan: Ph+ leykemiyali pasientlarda mielosupressiya hollari yuzaga kelishidan va og‘irligining ancha yuqori tez-tezligi hamda MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarda ehtimol asosiy kasalligi munosabati bilan me‘da-ichakda va o‘sma ichida qon ketishlarning ko‘proq yuzaga kelishidan iborat bo‘lgan. Glivek® preparati qo‘llanilganida mielosupressiya, MIY tomonidan noxush holatlar, shishlar va toshma Ph+ leykemiyalarda ham, MIY xavfli stromal o‘smalarida ham teng darajada yuzaga keladi. MIY obstruksiyasi, teshilishlar va yaralanishlar kabi MIY tomonidan boshqa buzilishlar ko‘proq MIY stromal o‘smalarida uchraydi. Gepatotoksiklik, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, gipofosfatemiya, nafas olish tizimi tomonidan buzilishlar, o‘sma lizisi sindromi va bolalarda o‘sishni to‘xtab qolishi Glivek® preparati qo‘llanilganida boshqa jiddiy noxush holatlar bo‘lib hisoblanadi. Noxush holatlarning ifodalanganligi darajasiga bog‘liq holda preparat dozasiga tuzatish kiritilishi, ayrim hollarda preparat qo‘llanilishi bekor qilinishi ham mumkin. Quyida sanab o‘tilgan nojo‘ya reaksiyalar eng ko‘p uchraydiganidan boshlab tez-tezlikda, quyidagi shartli belgilardan foydalangan holda tasniflangan: juda tez-tez (≥ 1/10); tez-tez (≥ 1/100, <1/10); tez-tez emas (≥ 1/1000, <1/100); kam hollarda (≥ 1/10000, <1/1000), juda kam hollarda (<1/10 000), shu jumladan yakka holatlar. SML va MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlar bazasidagi nojo‘ya reaksiyalar Infeksiyalar va parazitar kasalliklar Tez-tez emas O‘rab oluvchi gerpes, oddiy gerpes, nazofaringit, pnevmoniya1, sinusit, teri osti to‘qimalarining yallig‘lanishi, yuqori nafas yo‘llari infeksiyasi, gripp, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyasi, gastroenterit, sepsis Kam hollarda Zamburug‘li infeksiya Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Neytropeniya, trombositopeniya, anemiya Tez-tez Pansitopeniya, febril neytropeniya Tez-tez emas Trombositopeniya, limfopeniya, suyak ko‘migi faoliyatini so‘ndirilishi, eozinofiliya, limfoadenopatiya Kam hollarda Gemolitik anemiya Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar Tez-tez Anoreksiya Tez-tez emas Gipokaliemiya, ishtahaning yuqoriligi, gipofosfatemiya, ishtahaning pastligi, degidratasiya, podagra, giperurikemiya, giperkalsiemiya, giperglikemiya, giponatriemiya Kam hollarda Giperkaliemiya, gipomagniemiya Ruhiyat tomonidan buzilishlar Tez-tez Uyqusizlik Tez-tez emas Depressiya, libidoning pasayishi, xavotirlik Kam hollarda Ongning xiralashuvi   Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Bosh og‘rig‘i2 Tez-tez Bosh aylanishi, paresteziya, ta‘m sezish hislarining buzilishi, gipesteziya Tez-tez emas Migren, uyquchanlik, hushdan ketish, periferik neyropatiya, xotraning yomonlashuvi, ishias, charchoq oyoqlar sindromi, tremor, bosh miyaga qon quyilishi Kam hollarda Miya ichki bosimini oshishi, tirishishlar, ko‘ruv nervi nevriti Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar Tez-tez Qovoqlarning shishi, yosh ajralishining oshishi, kon‘yunktivaga qon quyilishi, kon‘yunktivit, ko‘zlarning qurukligi, ko‘rishning xiralashishi Tez-tez emas Ko‘zlarning achishishi, ko‘zlarda og‘riq, orbital shish, ko‘zning oq pardasiga qon quyilishi, to‘r pardaga qon quyilishi, blefarit, makulyar shish Kam hollarda Katarakta, glaukoma, ko‘ruv nervi diskining shishi Eshitish a‘zosi va muvozanat tomonidan buzilishlar Tez-tez emas Vertigo, quloqlarda shovqin, eshitish qobiliyatini yo‘qotish Yurak tomonidan buzilishlar Tez-tez emas Yurakning urib ketishi, taxikardiya, turg‘un yurak yetishmovchiligi3, o‘pka shishi Kam hollarda Aritmiya, yurak bo‘lmachalarining fibrillyasiyasi, yurakning to‘xtab qolishi, miokard infarkti, stenokardiya, perikardial nazla Qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar4 Tez-tez Quyilishlar, qon ketishi Tez-tez emas Arterial gipertenziya, gematoma, subdural gematoma,  qo‘l-oyoqlarning muzlashi, arterial gipotenziya, Reyno sindromi Nafas olish, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar Tez-tez Hansirash, burundan qon ketishi, yo‘tal Tez-tez emas Plevrada suyuqlik to‘planishi5, tomoq va halqumda og‘riq, faringit Kam hollarda Plevral og‘riq, o‘pka fibrozi, o‘pka gipertenziyasi, o‘pkadan qon ketishi MIY tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Ko‘ngil aynishi, diareya, qusish, dispepsiya, qorinda og‘riq6 Tez-tez Meteorizm, qorin shishishi, gastroezofageal reflyuks, qabziyat, og‘izning qurishi, gastrit Tez-tez emas Stomatit, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining yaralanishi, me‘da-ichakdan qon ketishi7, kekirish, melena, ezofagit, assit, me‘da yarasi, qon qusish, xeylit, disfagiya, pankreatit Kam hollarda Kolit, ichak tutilishi, ichakning yallig‘lanishi Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez Jigar fermentlari darajasining oshishi Tez-tez emas Giperbilirubinemiya, gepatit, sariqlik Kam hollarda Jigar yetishmovchiligi8, jigar nekrozi8 Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Periorbital shish, dermatit/ekzema/toshma Tez-tez Qichishish, yuzning shishi, teri qurishi, eritema, alopesiya, tungi terlash, fotosezuvchanlik reaksiyalari Tez-tez emas Pustulyoz toshma, lat yeyishlar, kuchli terlash, eshakemi, ekximoz, gematomalar hosil bo‘lishiga yuqori moyillik, gipotrixoz, terining gipopigmentasiyasi, eksfoliativ dermatit, tirnoqlarning mo‘rtligi, follikulit, petexiyalar, psoriaz, purpura, terining giperpigmentasiyasi, bullyoz toshma Kam hollarda O‘tkir febril neytrofil dermatoz (Svit sindromi), tirnoq ranglarining o‘zgarishi, angionevrotik shish, vezikulyar toshmalar, ko‘p shaklli eritema, leykoklastik vaskulit, Stivens-Djonson sindromi, o‘tkir tarqoq ekzematoz pustulyoz Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qimalar tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Mushak spazmlari va tirishishlari, mushak-skelet og‘rig‘i, shu jumladan mialgiya, artralgiya, suyaklarda og‘riq9 Tez-tez Bo‘g‘imlarning shishi Tez-tez emas Bo‘g‘imlar va mushaklarning tangligi Kam hollarda Mushak zaifligi, artrit Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez emas Buyrak og‘rig‘i, gematuriya, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, siydik chiqarilishi tez-tezligining oshishi Reproduktiv tizim va sut bezlari tomonidan buzilishlar Tez-tez emas Ginekomastiya, erektil disfunksiya, menorragiya, nomuntazam hayz sikli, jinsiy disfunksiya, ko‘krak uchida og‘riq, sut bezlarining kattalashishi, moyakni shishi Umumiy buzilishlar va preparat yuborilishi joyidagi reaksiyalar Juda tez-tez Suyuqlikning ushlanib qolinishi va shish, charchash Tez-tez Xolsizlik, tana haroratining oshishi, anasarka, badan uvishishi, titroq Tez-tez emas Ko‘krakda og‘riq, umumiy lohaslik Tadqiqotlar Juda tez-tez Tana vaznining oshishi Tez-tez Tana vaznining kamayishi Tez-tez emas Qon zardobida kreatinin darajasini oshishi, qon zardobida kreatinfosfokinaza (KFK), laktatdegidrogenaza (LDG), ishqoriy fosfataza (IF) faolligining oshishi Kam hollarda Qon plazmasida amilaza faolligining oshishi 1 SML ni yuqori bosqichlaridagi pasientlarda va MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarda pnevmoniya eng ko‘p qayd etilgan. 2 MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarda bosh og‘rig‘i eng ko‘p qayd etilgan. 3 Pasient-yil hisob-kitobi asosida; yurak tomonidan noxush holatlar, shu jumladan turg‘un yurak yetishmovchiligi, SML ni surunkali fazasida bo‘lgan pasientlarga nisbatan SML ni yuqori bosqichlaridagi pasientlarda ko‘proq kuzatilgan. 4 Quyilishlar MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarda eng ko‘p kuzatilgan, qon ketishlar (gematomalar, gemorragiyalar) esa MIY stromal o‘smalari bo‘lgan eng ko‘p kuzatilgan. 5 Plevrada suyuqlikni to‘planishi SML ni surunkali fazasida bo‘lgan pasientlarga nisbatan MIY stromal o‘smalari bo‘lgan va SML ni yuqori bosqichlaridagi (SML-FA va SML-BK) pasientlarda eng ko‘p uchragan. 6-7 Qorinda og‘riq va me‘da-ichakdan qon ketishlar MIY stromal o‘smalari bo‘lgan eng ko‘p uchragan. 8 Jigar yetishmovchiligi rivojlanishi va jigar nekrozining o‘lim bilan yakunlanadigan ayrim hollari haqida xabar qilingan. 9 Skelet-mushak og‘riqlari va shunga o‘xshash reaksiyalar MIY stromal o‘smalari bo‘lgan pasientlarga nisbatan SML li pasientlarda ko‘proq kuzatilgan. Nojo‘ya reaksiyalarning quyidagi keyingi turlari haqida ko‘proq postmarketing kuzatuvlar vaqtida va Glivek® preparati qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan boshqa qo‘shimcha klinik tadqiqotlar davomida xabar berilgan. Ular katta bo‘lmagan yoki davom etayotgan klinik tadqiqotlarda, keng qamrovli dasturlarda kuzatilgan holatlar, shuningdek preparatga nisbatan jiddiy nojo‘ya reaksiyalar haqidagi spontan xabarlarni ichiga olgan. Ushbu reaksiyalar noma‘lum miqdordagi odamlar guruhida kuzatilganligi sababli, ularning tez-tezligini ishonchli aniqlash yoki im