KSELODA tabletkalari 500mg N120

Инструкция KSELODA tabletkalari 500mg N120

• Qadoqda soni

  120

• Umumiy ma'lumot

  KSELODA tabletkalari 500mg N120 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA KSELODA® XELODA®   Savdo nomi: Kseloda® Xalqaro patentlanmagan nomi: kapesitabin Kimyoviy nomi: 5-dezoksi-5-ftor-N-[(pentiloksi)karbonil]-sitidin Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. Tarkibi: 150 mg li bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi: ta‘sir etuvchi modda: kapesitabin – 150 mg; yordamchi moddalar: laktoza – 15,6 mg, mikrokristall sellyuloza – 7,2 mg, natriy kroskarmelloza – 6,0 mg, gipromelloza (3 mPa.s) -4,5 mg, magniy stearati – 2,7 mg; qobig‘i: pushti Opadray 03A14309 (gipromelloza (6 mPa.s), talk, titan dioksidi (Ye171), temir II oksidi bo‘yovchisi (Ye172), temir III oksidi bo‘yovchisi (Ye172)) – 8,5 mg. 500 mg li bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi: ta‘sir etuvchi modda: kapesitabin – 500 mg; yordamchi moddalar: laktoza – 52,0 mg, mikrokristall sellyuloza – 24,0 mg, natriy kroskarmelloza – 20,0 mg, gipromelloza (3 mPa.s) – 15,0 mg, magniy stearati – 9,0 mg; qobig‘i: pushti Opadray 03A14380 (gipromelloza (6 mPa.s), talk, titan dioksidi (Ye171), temir II oksidi bo‘yovchisi (Ye172), temir III oksidi bo‘yovchisi (Ye172)) – 18,0 mg. Ta‘rifi: 150 mg li tabletkalar: ikki tomonlama qavariq, uzunchoq shaklli, och-shaftoli (och-xira-pushti) rangli tabletkalar, tabletkani bir tomonida “XELODA” va boshqa tomonida ”150” gravirovkasi bor. 500 mg li tabletkalar: ikki tomonlama qavariq, uzunchoq shaklli, shaftoli (xira-pushti) rangli tabletkalar, tabletkani bir tomonida “XELODA” va boshqa tomonida ”500” gravirovkasi bor. Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita, antimetabolit. ATX kodi: L01BC06. Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Kapesitabin – ftorpirimidin karbamatining hosilasi, o‘sma to‘qimasida faollanuvchi va unga selektiv sitotoksik ta‘sir ko‘rsatuvchi peroral sitostatikdir. In vitro sharoitida kapesitabin sitotoksik samaraga ega emas, in vivo sharoitida ftorurasilga (FU) aylanadi, u keyingi metabolizmga duchor bo‘ladi. FU ni hosil bo‘lishi asosan o‘sma to‘qimasida o‘sma angiogen omili – timidinfosforilaza ta‘siri ostida yuz beradi, bu organizmning sog‘lom to‘qimalariga FU ning tizimli ta‘sirini minimumga tushiradi. Kapesitabinni FU ga ketma-ket fermentativ transformasiyasi, atrofdagi sog‘lom to‘qimalarga qaraganda o‘sma to‘qimasida, preparatning yuqoriroq konsentrasiyalarini hosil qiladi. Kolorektal raki bo‘lgan bemorlarga (N=8) kapesitabin peroral buyurilganidan keyin, o‘sma to‘qimasidagi FU ning konsentrasiyasi atrofdagi sog‘lom to‘qimalardagi uning konsentrasiyasidan 3,2 marta yuqori (0,9 dan 8,0 gacha diapazonda). O‘sma to‘qimasi va plazmadagi FU ning konsentrasiyasini nisbati – 21,4 (3,9 dan 59,9 gacha diapazonda), sog‘lom to‘qimalar va plazmadagi uning konsentrasiyasini nisbati – 8,9 (3,0 dan 25,8 gacha diapazonda). Birlamchi kolorektal o‘smadagi timidinfosforilazaning faolligi ham, atrofdagi sog‘lom to‘qimalardagiga qaraganda 4 marta yuqori. Sut bezi, me‘da, kolorektal raki, bachadon bo‘yni va tuxumdonlar raki bo‘lgan bemorlarning o‘sma xujayralarida, muvofiq sog‘lom to‘qimalarga qaraganda, 5’-DFUR (5’-dezoksi-5-ftoruridin) ni FU ga aylantirish qobiliyatiga ega bo‘lgan timidinfosforilazani yuqoriroq darajasi saqlanadi. Sog‘lom ham, o‘sma xujayralari ham FU ni 5-ftor-2-dezoksiuridinmonofosfatga (FdUMF) va 5-ftoruridinfosfatga (FUTF) gacha metabolizmga uchratadi. Bu metabolitlar xujayralarni ikki turli mexanizmlar orqali shikastlaydi. Birinchidan, FdUMF va folat kofaktori N5-10-metilentetragidrofolat kovalent bog‘langan uchlamchi kompleks hosil bo‘lishi bilan timililatsintaza (TS) bilan bog‘lanadi. Bu bog‘lanish urasildan timidilatni hosil bo‘lishini bostiradi. Timidilat timidintrifosfatning zaruriy o‘tmishdoshidir, u o‘z navbatida, DNK sintezi uchun o‘ta muxim, chunki bu moddaning yetishmovchiligi xujayraning bo‘linishini susayishiga olib kelishi mumkin. Ikkinchidan, RNK sintezi jarayonida yadroning transkripsion fermentlari adashib, unga uridinfosfat (UTF) o‘rniga FUTF ni kiritishlari mumkin. Bu metabolik “xato” RNK prosessini va oqsil sintezini buzadi. Farmakokinetikasi So‘rilishi Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin tez va to‘liq so‘riladi, shundan keyin uni 5’-dezoksi-5’-ftorsitidin (5’-DFST) va 5’-DFUR metabolitlarga transformasiyasi yuz beradi. Ovqat kapsetabinning so‘rilish tezligini kamaytiradi, lekin 5’-DFUR va keyingi metaboliti FU “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon AUC kattaligiga ahamiyatsiz ta‘sir qiladi. Kapesitabin 1250 mg/m2 dozada ovqatdan keyin buyurilganida 14 kuni kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU va FBAL ning  plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (Smax) muvofiq 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 va 5,46 mkg/ml ni tashkil qilgan. Maksimal konsentrasiyaga erishish vaqti (Tmax) 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 va 3,34 ga teng bo‘lgan. AUC0-∞  muvofiq 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 va 36,3 mkg x s/ml ni tashkil qilgan. Taqsimlanishi (oqsillar bilan bog‘lanishi) Odam qon plazmasidagi in vitro sharoitda tekshirishlar kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU oqsillar bilan bog‘lanishi (asosan albumin bilan) muvofiq 54%, 10%, 62% va 10% ni tashkil qilishini ko‘rsatadi. Metabolizmi Birlamchi jigarda karboksilesteraza ta‘siri ostida 5’-DFST metabolitigacha metabolizmga uchraydi, so‘ngra u asosan jigar va o‘sma to‘qimalarida bo‘lgan sitidindezaminaza ta‘siri ostida 5’-DFUR ga aylanadi. Keyinchalik faol sitotoksik metaboliti FU ga aylanishi asosan o‘sma to‘qimasida o‘sma angiogen omili – timidinfosforilaza ta‘siri ostida yuz beradi. Plazmada FU uchun AUC FU 600 mg/m2 dozada vena ichiga oqim bilan yuborilganidan keyingiga qaraganda 6-22 marta kam. Kapsetabinning metabolitlari faqat FU ga va FU ning metabolitlariga aylanganlaridan keyingina sitotoksik bo‘ladilar. Keyin FU faol bo‘lmagan metabolitlarini hosil bo‘lishi bilan katabolizasiyaga uchraydi: digidro-5-ftorurasil (FUN2), 5-ftorureidopropion kislotasi (FUPK) va ά-ftor-β-alanin (FBAL); bu jarayon digidropirimidindegidrogenaza (DPD) ta‘siri ostida yuz beradi, uning faolligi reaksiya tezligini cheklaydi. Chiqarilishi Kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU va FBAL ning  organizmidan yarim chiqarilish davri (t1/2) muvofiq 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 va 3,23 soatni tashkil qiladi. Kapesitabinning farmakokinetikasi sutkada 502 dan 3514 mg/m2 gacha dozalarda o‘rganilgan. Kapesitabin, 5’-DFST va 5’-DFUR ning farmakokinetik ko‘rsatkichlari 1-nchi va 14-nchi kunlari bir xil bo‘lgan. FUning AUC 14-nchi kunida 30-35% ga oshgan va boshqa oshmagan (22-nchi kuni). Terapevtik dozalar diapazonida kapesitabin va uning metabolitlarini, FU dan tashqari, farmakokinetik ko‘rsatkichlari dozaga bog‘liq xarakterga ega bo‘lgan. Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin uning metabolitlari asosan siydik bilan chiqariladi. Kapesitabinning qabul qilingan dozasining katta qismi (95,5%) siydik bilan chiqariladi. Ahlat bilan chiqarilishi minimal (2,6%). Siydikdagi asosiy metaboliti FBAL hisoblanadi, unga qabul qilingan dozaning 57% to‘g‘ri keladi. Qabul qilingan dozaning taxminan 3% siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. Majmuaviy davolash Kapesitabinni dosetaksel yoki paklitakselning farmakokinetikasiga (Smax va AUC), shuningdek dosetaksel yoki paklitakselning 5’-DFUR ning farmakokinetikasiga (kapesitabinning asosiy metaboliti) biron-bir ta‘siri aniqlanmagan. Alohida guruhlardagi farmakokinetikasi Jins, davolash boshlangunicha jigarda metastazlarni bo‘lishi yoki bo‘lmasligi, pasientning umumiy xolatini indeksi, umumiy bilirubin, zardob albuminining konsentrasiyasi, AST va ALT faolligi 5’-DFUR, FU va FBAL ning farmakokinetik xususiyatlariga statistik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Jigarning metastatik shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Metastazlar bilan bog‘liq bo‘lgan jigar faoliyatini yengil va o‘rtacha darajali buzilishlari bo‘lgan bemorlarda, kapesitabinning biofaollashishi va farmakokinetikasini klinik axamiyatli o‘zgarishlari yuz bermaydi. Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda farmakokinetikasi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan bemorlar Farmakokinetik tekshirishlarning natijalari, turli darajali (engildan og‘irgacha) buyrak yetishmovchiligida o‘zgarmagan preparat va FU ning farmakokinetikasi kreatinin klirensiga (KK) bog‘liq emasligini ko‘rsatadi. KK 5’-DFUR – FU ning bevosita o‘tmishdoshi (KK ni 50% ga pasayishida AUC ni 35% ga oshishi) va FBAL – (KK ni 50% ga pasayishida AUC ni 35% ga oshishi) AUC kattaligiga ta‘sir qilmaydi. FBAL – antiproliferativ faollikka ega bo‘lmagan metabolit; 5’-DFUR-FU ning bevosita o‘tmishdoshi. Keksa yoshli pasientlar Yosh 5’-DFUR va FU farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi. FBAL AUC yosh o‘tgan sari oshadi (bemorlar yoshini 20% ga oshishi FBAL AUC ni 15% ga oshishi bilan birga kechgan), bu, ehtimol, buyrak faoliyatini o‘zgarishi bilan bog‘liq. Irq Kapesitabinning farmakokinetikasi negroid irqi pasientlarida yevropa irqi pasientlaridagidan farq qilmagan. Qo‘llanilishi Sut bezining raki Sut bezining mahalliy tarqalgan yoki metastatik rakini, antrasiklin qatori preparat qo‘shilgan ximioterapiyasini samarasizligida, dosetaksel bilan majmuaviy davolash. Taksanlar yoki antrasiklin qatori preparatlari bilan ximioterapiyaga rezistent yoki ularga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida sut bezining maxalliy tarqalgan yoki metastatik rakini monoterapiyasi. Kolorektal rak III bosqich yo‘g‘on ichak rakini jarrohlik yo‘li davolashdan keyingi ad‘yuvant davolash. Metastatik kolorektal rakini davolash. Me‘da raki Me‘daning tarqalgan rakini birinchi qator davolashda qo‘llanadi. Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Kapesitabinga yoki preparatning har qanday boshqa komponentlariga o‘ta yuqori sezuvchanlik. Ftorurasilga yoki ftorpirimidin hosilalari bilan davolashga kutilmagan yoki anamnezdagi og‘ir nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishini qayd qilingan hollaridagi o‘ta yuqori sezuvchanlik. DPD (digidropiridindegidrogenaza) ni, boshqa ftorprimidinlarga ham aniqlangan tanqislik. Sorivudin yoki uning brivudin kabi struktur analoglarini bir vaqtda qabul qilish. Og‘ir jigar yetishmovchiligi, leykopeniya. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 30 ml/dan past). Neytrofillarning <1,5 x 109/l va/yoki trombositlarning <100 x 109/l dastlabki darajasi. Majmuaviy davolash preparatlaridan biriga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida uni ishlatmaslik kerak. Homiladorlik va emizish davri. Bolalarda (qo‘llashni samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan) qo‘llash mumkin emas. Ehtiyotkorlik bilan Yurak ishemik kasalligida (YUIK), anamnezdagi anemiya va stenokardiyada, og‘irligi o‘rtacha darajali buyrak yoki jigar yetishmovchiligida, gipo- yoki giperkalsiemiyada, markaziy va periferik nerv tizimining kasalliklarida, qandli diabet va suv-elektrolit muvozanatini buzilishlarida, 60 yoshdan oshganlarda, kumarin qatori peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llashda, laktazani nasliy tanqisligida, laktozani o‘zlashtiraolmaslikda, glyukozo-galaktoza malabsorbsiyasida. Qo‘llash usuli va dozalari Suv bilan birga, ovqatdan keyin 30 minut o‘tgandan kech bo‘lmagan vaqtda ichga qabul qilinadi. Dozalashni standart tartibi Monoterapiya Kolorektal rak, yo‘g‘on ichak raki va sut bezining raki 1250 mg/m2 dan sutkada 2 marta – ertalab va kechqurun (umumiy sutkalik doza 2500 mg/m2) 14 kun davomida keyingi 7-kunlik tanaffus bilan. Majmuaviy davolash Sut bezining raki 1250 mg/m2 dan sutkada 2 marta keyingi 7-kunlik tanaffus bilan14 kun davomida, 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishidagi 3 haftada 1 marta 75 mg/m2 dozada dosetaksel bilan majmuada. Dosetakselni yuborish oldidan uni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga muvofiq premedikasiya o‘tkaziladi. Kolorektal rak va me‘da raki Majmuaviy davolash tarkibida (irinotekan bilan majmuaviy davolashdan tashqari) Kseloda® preparatining dozasi 800-1000 mg/m2 sutkada 2 martani tashkil qiladi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida yoki 625 mg/m2 gacha sutkada 2 marta uzluksiz tartibda. Irinotekan bilan majmuaviy davolash tarkibida (XELIRI tartibi) Kseloda® preparatining tavsiya etilgan dozasi 800 mg/m2 sutkada 2 martani tashkil qiladi, keyingi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida. Majmuaviy davolash tarkibiga bevasizumabni qo‘shish Kseloda® preparatining boshlang‘ich dozasiga ta‘sir qilmaydi. Adekvat gidratasiyani ta‘minlash uchun qusishga qarshi vositalar va premedikasiya, sisplatin va oksaliplatinni yuborish oldidan, ular Kseloda® preparati bilan majmuada qo‘llanganida sisplatin va oksaliplatinni qo‘llash yo‘riqnomalariga muvofiq buyuriladi. III bosqichdani yo‘g‘on ichak rakini ad‘yuvant davolashda Kseloda® preparati bilan davolashning davomiyligi 6 oyni tashkil qiladi, ya‘ni 8 kurslar. Sisplatin bilan majmuada Sisplatin (80 mg/m2 3 haftada 1 marta 2 soat davomida vena ichiga infuziya, birinchi infuziya siklni birinchi kunida) bilan majmuada 1000 mg/m2 dan sutkada 2 marta 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida. Kseloda® preparatining birinchi dozasi, davolash siklini birinchi kuni kechqurun, oxirgisi – 15 kuni ertalab buyuriladi. Oksaliplatin yoki oksaliplatin va bevassizumab bilan majmuada 1000 mg/m2 dan sutkada 2 marta 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida oksaliplatin yoki oksaliplatin va bevasizumab bilan majmuada. Kseloda® preparatining birinchi dozasi, davolash siklini birinchi kuni kechqurun, oxirgisi – 15 kuni ertalab buyuriladi. Bevasizumab 7,5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta, 30-90 minut davomidagi vena ichiga infuziyada yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kuni buyuriladi. Bevasizumabdan keyin oksaliplatin 130 mg/m2 dozada 2 soat davomida vena ichiga infuziyada yuboriladi. Epirubisin va platina asosidagi preparat bilan majmuada 625 mg/m2 dan sutkada 2 marta uzluksiz tartibda epirubisin (50 mg/m2 3 haftada 1 marta, vena ichiga oqim bilan, siklning birinchi kunidan boshlab) bilan va platina asosidagi preparat bilan majmuada. Platina asosidagi preparat (sisplatin 60 mg/m2 dozada yoki oksaliplatin 130 mg/m2 dozada) 2 soat davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida siklning birinchi kunida, keyinchalik 3 haftada 1 marta yuborilishi kerak. Irinotekan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada Kseloda® preparatining tavsiya etilgan dozasi sutkada 2 marta 800 mg/m2 ni tashkil qiladi, keyingi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida irinotekan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada. Irinotekan 200 mg/m2 dozada 3 haftada 1 marta 30 minut davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kunida yuboriladi. Bevasizumab 7,5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta 30-90 minut davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kunida yuboriladi. Quyida berilgan jadvallarda Kseloda® preparatini 1250 mg/m2 yoki 1000 mg/m2 boshlang‘ich dozalari uchun standart va pasaytirilgan dozalarini hisoblash misollari berilgan. 1-jadval. Tana yuzasining maydoniga qarab xisoblangan Kseloda® preparatining 1250 mg/m2 boshlang‘ich dozasi uchun standart va pasaytirilgan dozalari   Doza – 1250 mg/m2 dan sutkada 2 marta To‘liq doza 1250 mg/m2 Bir qabulda (sutkada 2 marta-ertalab va kechqurun zar bir qabulga) 150 mg va/yoki 500 mg li tabletkalar soni Pasaytiril-gan doza (boshlang‘ich dozaning 75%) 950 mg/m2 Pasaytiril-gan doza (boshlang‘ich dozaning 50%) 625 mg/m2 Tana yuzasining maydoni (m2) Bir qabulda doza (mg)   150 mg     500 mg Bir qabulda doza (mg) Bir qabulda doza (mg) ≤1,26 1500 – 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 – 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 – 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 2-jadval. Tana yuzasining maydoniga qarab xisoblangan Kseloda® preparatining 1000 mg/m2 boshlang‘ich dozasi uchun standart va pasaytirilgan dozalari   Doza – 1000 mg/m2 dan sutkada 2 marta To‘liq doza 1000 mg/m2 Bir qabulda (sutkada 2 marta-ertalab va kechqurun zar bir qabulga) 150 mg va/yoki 500 mg li tabletkalar soni Pasaytiril-gan doza (boshlang‘ich dozaning 75%) 950 mg/m2 Pasaytiril-gan doza (boshlang‘ich dozaning 50%) 625 mg/m2 Tana yuzasining maydoni (m2) Bir qabulda doza (mg)   150 mg     500 mg Bir qabulda doza (mg) Bir qabulda doza (mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27-1,38 1300 2 2 1000 600 1,39-1,52 1450 3 2 1100 750 1,53-1,66 1600 4 2 1200 800 1,67-1,78 1750 5 2 1300 800 1,79-1,92 1800 2 3 1400 900 1,93-2,06 2000 – 4 1500 1000 2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 Davolash davomida dozaga tuzatish kiritish Umumiy tavyaiyalar Kseloda® preparatining toksik ko‘rinishlarini simptomatik davolash va/yoki preparatning dozasiga tuzatish kiritish (davolashni to‘xtatib yoki preparatning dozasini kamaytirib) bilan bartaraf qilish mumkin. Agar dozani pasaytirishga to‘g‘ri kelsa, uni keyinchalik oshirish mumkin emas. Agar davolovchi shifokorning baxolashi bo‘yicha Kseloda® preparatining toksik samarasi jiddiy yoki bemorning xayotiga xavf soluvchi xarakterga ega bo‘lmasa, davolash boshlang‘ich dozani kamaytirmasdan yoki davolashni to‘xtatmasdan davom ettirilishi mumkin. 1-nchi darajali toksiklikda doza o‘zgartirilmaydi. 2-nchi yoki 3-nchi darajali toksiklikda Kseloda® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Toksiklik belgilari yo‘qolganida yoki 1-darajagacha kamayganida, Kseloda® preparati bilan to‘liq dozada qayta tiklanishi yoki 3-jadval  da ko‘rsatilgan tavsiyalarga muvofiq tuzatish kiritish mumkin. 4-nchi darajali toksiklik belgilari rivojlanganida davolashni to‘xtatish yoki simptomlar yo‘qolgunicha yoki 1-nchi darajaligacha kamaygunicha vaqtincha to‘xtatish, shundan keyin preparatni qo‘llash boshlang‘ich dozaning 50% ni tashkil qiluvchi dozada qayta tiklash mumkin. Og‘ir yoki og‘irligi o‘rtacha darajali toksiklik paydo bo‘lganida, Kseloda® preparatini qabul qilishni darxol to‘xtatish kerak. Agar toksik ko‘rinishlari tufayli Kseloda® preparatini bir necha qabullari o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, bu dozalarning o‘rni to‘ldirilmaydi. Gematologik toksiklik Neytrofillarning boshlang‘ich darajasi ≤1,5 x 109/l va/yoki trombositlarning boshlang‘ich darajasi ≤100 x 109/l bo‘lgan pasientlarga kapesitabin bilan davolashni buyurish mumkin emas. Agar laboratoriya ko‘rsatgichlarini rejadan tashqari baxolash davomida neytrofillarning soni 1,0 x 109/l pastga kamaysa, trombositlarning soni esa 75 x 109/l pastga kamaysa (3-nchi yoki 4-nchi gematologik toksiklik) kapesitabin bilan davolashni to‘xtatish kerak. Quyida berilgan jadvalda Kseloda® ni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan toksik ko‘rinishlar rivojlangan xolda, uning dozalarini o‘zgartirish bo‘yicha tavsiyalar ko‘rsatilgan. 3-jadval. Kseloda® preparatining dozalariga tuzatish kiritish sxemasi. Toksiklik darajasi NCIC* Davolash sikli davomida dozani O‘zgartirish Davolashni keyingi sikli davomida dozaga tuzatish kiritish (boshlang‘ich dozadan %) 1-nchi daraja Xuddi shu dozada davom ettirilsin Xuddi shu dozada davom ettirilsin 2-nchi daraja     1-nchi paydo bo‘lishi 0-1 darajagacha bartaraf etilgunigacha davolashni to‘xtatish 100% 2-nchi paydo bo‘lishi 75% 3-nchi paydo bo‘lishi 50% 4-nchi paydo bo‘lishi Davolashni butunlay to‘xtatish Qo‘llanmaydi 3-nchi daraja     1-nchi paydo bo‘lishi 0-1 darajagacha bartaraf etilgunigacha davolashni to‘xtatish 75% 2-nchi paydo bo‘lishi 50% 3-nchi paydo bo‘lishi Davolashni butunlay to‘xtatish Qo‘llanmaydi 4-nchi daraja     1-nchi paydo bo‘lishi Davolashni butunlay to‘xtatish YOKI, agar shifokor davolashni davom ettirish pasientning foydasiga deb xisoblasa 0-1 darajagacha bartaraf etilgunigacha davolashni to‘xtatish kerak 50% 2-nchi paydo bo‘lishi Davolashni butunlay to‘xtatish Qo‘llanmaydi *Toksiklikning umumiy mezonlariga muvofiq Kanadaning Milliy onkologik institutining klinik tadqiqotlar o‘tkazish bo‘yicha Guruxlar (NCIC CTG, versiya 1) yoki AQSH Milliy onkologik institutining o‘smalarga qarshi davolashni baxolash bo‘yicha Dasturning noxush ko‘rinishlarning umumiy terminologik mezonlariga muvofiq (STSAE, versiya 3). Kaft-tovon kafti sindromi toksikligi mezonlari va giperbilirubinemiyalar “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limida batafsil ta‘riflangan. Majmuaviy davolashdagi umumiy tavsiyalar Majmuaviy davolash o‘tkazishda toksik ko‘rinishlar paydo bo‘lgan holda, yuqorida 3-jadvalda, va boshqa preparatlarni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalardagi muvofiq tavsiyalarda ko‘rsatilgan, Kseloda® preparatining dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalarga rioya qilish kerak. Davolash siklining boshida, agar Kseloda® preparatini yoki boshqa preparatlarni qabul qilishda kechiktirish kutilsa, barcha preparatlar bilan davolashni qayta tiklash uchun sharoitlarga erishilmagunicha, barcha preparatlarni qabul qilishni kechiktirish kerak. Agar majmuaviy davolash siklini o‘tkazish vaqtidagi toksiklik ko‘rinishlari, shifokorning fikri bo‘yicha, Kseloda® preparatini qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lmasa, unda Kseloda® preparati bilan davolashni davom ettirish kerak, boshqa preparatning dozasiga esa, uni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasining tavsiyalariga muvofiq tuzatish kiritish kerak. Agar boshqa preparatlarni bekor qilishga to‘g‘ri kelsa, Kseloda® preparati bilan davolashni qayta tiklash bo‘yicha talablar qondirilganida, Kseloda® preparati bilan davolashni davom ettirish mumkin. Bu tavsiyalar barcha ko‘rsatmalarga va pasientlarning barcha alohida guruhlariga nisbatan ishlatiladi.     Alohida hollardagi dozaga tuzatish kiritish Jigarda metastazlari bo‘lgan bemorlarda jigar faoliyatini buzilishi Jigarda metastazlari bo‘lgan va jigar faoliyatini yengil va o‘rtacha darajali buzilishlari bo‘lgan pasientlarda boshlang‘ich dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Lekin bu bemorlarni sinchiklab kuzatish kerak. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash o‘rganilmagan. Buyrak faoliyatini buzilishi Dastlabki o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi (Cockroft-Gault formulasi bo‘yicha KK minutiga 30-50 ml) bo‘lgan bemorlarda 1250 mg/m2 boshlang‘ich dozadan 75% gacha kamaytirish tavsiya etiladi, 1000 mg/m2 boshlang‘ich dozada dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Buyrak yetishmovchiligining yengil darajasi (KK minutiga 51-80 ml) bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Pasientda og‘irligi 2-nchi, 3-nchi  yoki 4-nchi darajali noxush ko‘rinishlar paydo bo‘lgan xolda, uni sinchiklab monitoring qilish va 3 jadvalda ko‘rsatilgan tavsiyalarga muvofiq preparatning dozasiga keyingi tuzatish kiritish maqsadida o‘tkazilayotgan davolashni darxol to‘xtatish kerak. Agar davolashni o‘tkazish vaqtida kreatininning xisoblangan klirensi minutiga 30 ml darajagacha pasaysa, Kseloda® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Og‘irligi o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligida preparatning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar monoterapiyaga ham, majmuaviy davolashga ham taalluqlidir. Dozani hisoblash 1- va 2-jadvallarda ko‘rsatilgan. Bolalar Bolalarda Kseloda® preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Keksa va qari yoshli pasientlar Kseloda® preparati bilan monoterapiyada boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Biroq o‘tkazilayotgan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan 3-nchi va 4-nchi darajali og‘ir noxush ko‘rinishlar, 80 yoshdan oshgan pasientlarda, yoshroq pasientlarga qaraganda ko‘proq rivojlangan. Kseloda® preparati boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan majmuada ishlatilganida keksa pasientlarda (≥65 yosh) og‘irligi 3-nchi va 4-nchi darajali noxush reaksiyalar, shuningdek davolashni bekor qilishni talab qilgan nojo‘ya reaksiyalar, yoshroq pasientlarga qarganda ko‘proq aniqlangan. Keksa yoshli bemorlar xolatini sinchiklab monitoring qilish tavsiya etiladi. 60 yoshli va undan katta pasientlarda davolash bilan bog‘liq bo‘lgan 3-nchi va 4-nchi darajali noxush ko‘rinishlarning va jiddiy noxush ko‘rinishlarning tez-tezligini oshishi kuzatilgan. Kseloda® preparatini dosetaksel bilan majmuada qabul qiladigan 60 yoshli va undan katta pasientlar uchun, Kseloda® preparatining boshlang‘ich dozasini 75% gacha (950 mg/m2 sutkada 2 marta) pasaytirish tavsiya etiladi. Dozani hisoblash 1 jadvalda berilgan. Toksiklik ko‘rinishlari bo‘lmagan xolda doza kuniga 2 marta 1250 mg/m2 gacha oshirilishi mumkin. 65 yoshli va undan katta pasientlarda irinotekan bilan majmuada davolashda Kseloda® preparatining boshlang‘ich dozasini sutkada 2 marta 800 mg/m2 gacha pasaytirish tavsiya etiladi. Nojo‘ya ta‘siri Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligini ta‘riflash uchun quyidagi  toifalar ishlatiladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 va <1/100), kam (≥1/10000 va <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000, shu jumladan alohida hollar). Quyida keltirilgan noxush reaksiyalar klinik ahamiyati tartibida sanab o‘tilgan. Kseloda® preparati bilan davolash davomida eng ko‘p uchraydigan va/yoki klinik axamiyatli noxush reaksiyalar me‘da-ichak yo‘llari tomonidan (ayniqsa diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, qorin og‘riqlari, stomatit) buzilishlar, kaft-tovon sindromi, charchoqlik, uyquchanlik, anoreksiya, kardiotoksiklik ko‘rinishlari, anamnezida buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda buyrak yetishmovchiligini kuchayishi, tromboz/emboliya bo‘lgan. Kseloda® preparati bilan monoterapiya Infeksion va parazitar kasalliklar: tez-tez – gerpes virusli infeksiya, nazofaringit, quyi nafas yo‘llarining infeksiyalari; tez-tez emas – sepsis, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, sellyulit, tonzillit, faringit, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining kandidozi, gripp, gastroenterit, zamburug‘li infeksiyalar, infeksiyalar, tish abssessi. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar: tez-tez emas – lipoma. Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: tez-tez – neytropeniya; tez-tez emas – febril neytropeniya, granulositopeniya, trombositopeniya, leykopeniya, gemolitik anemiya, xalqaro normallashtirilgan nisbatni oshishi, protrombin vaqtini uzayishi. Immun tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – sezuvchanlikni oshishi. Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – anoreksiya; tez-tez – degidratasiya, tana vaznini pasayishi; tez-tez emas – qandli diabet, gipokaliemiya, ovqat xazm bo‘lishini buzilishi, gipertrigliseridemiya. Ruhiyat tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – sarosimalik xurujlari, kayfiyatni tushishi, libidoni pasayishi. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi (vertigodan tashqari), bo‘shashish, paresteziyalar, disgevziya (ta‘mni buzilishi); tez-tez emas – afaziya, xotirani buzilishi, xushdan ketish, muvozanatni buzilishi, sezuvchanlikni yo‘qolishi, periferik neyropatiya. Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: tez-tez – ko‘z yoshini ko‘p oqishi, kon‘yunktivit; tez-tez emas – ko‘rish o‘tkirligini pasayishi, diplopiya. Eshitish a‘zosi tomonidan va labarintli buzilishlar: tez-tez emas – vertigo, quloqlarda og‘riq. Yurak tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – stenokardiya, shu jumladan nostabil stenokardiya, aritmiya, sinusli taxikardiya, yurak urishini xis qilish. Qon tomirlar tomonidan buzilishlar: tez-tez – tromboflebit; tez-tez emas – chuqur venalar trombozi, arterial bosimni oshishi, petexiyalar, arterial bosimni pasayishi, “qizib ketish hissi”, qo‘l-oyoqlarning distal bo‘limlarini sovushi. Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i  a‘zolari tomonidan buzilishlar: tez-tez – burundan qon ketishi, rinoreya; tez-tez emas – pnevmotoraks, qon tupurish, bronxial astma, jismoniy yuklamada xansirash. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – diareya, qusish, ko‘ngil aynishi, stomatit (shu jumladan yarali stomatit), qorinda og‘riq; tez-tez – qabziyat, epigastriyda og‘riqlar, dispepsiya; tez-tez emas – ichak tutilishi, assit, enterit, disfagiya, qorinning pastki sohasida og‘riq, qorinda diskomfort, gastroezofagial reflyuks kasalligi, qonli ahlat. Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – jigarning funksional testlarini o‘zgarishi; tez-tez emas – sariqlik. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – kaft-tovon sindromi (paresteziyalar, shish, giperemiya, terini kepaklanishi, po‘rsildoqlarni hosil bo‘lishi), dermatit; tez-tez – terini giperpigmentasiyasi, makulyar toshma, toshma, alopesiya, eritema, terini kuruqligi; tez-tez emas – g‘o‘ddalar, terini yaralari, eshakemi, kaft eritemasi, yuzni shishi, purpura. 7 yakunlangan klinik tadqiqotlarda (N=949) 2% dan kamroq pasientlarda, xech bo‘lmaganda, taxminan Kseloda® preparati bilan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan terini yorilishlari xaqida xabar berilgan. Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: tez-tez – qo‘l-oyoqlarda og‘riq, belda og‘riq; tez-tez emas – bo‘g‘imlarning shishi, suyaklarda og‘riq, yuz soxasida og‘riq, tanglik, mushak kuchsizligi. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – gidronefroz, siydikni tutib turaolmaslik, gematuriya, nikturiya, qon plazmasida kreatinninnig oshishi. Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – qindan qon ketishi. Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – toliqish, uyquchanlik; tez-tez – periferik shishilar, lohaslik, ko‘krakda og‘riq, isitma, holsizlik, asteniya; tez-tez emas – shishlar, etni uvishishi, grippsimon sindrom, qaltirash, tana xaroratini oshishi. Laboratoriya va instrumental tekshirishlarning natijalariga ta‘siri: tez-tez – giperbilirubinemiya. Quyidagi noxush reaksiyalar ftorpirimidinlar bilan davolash uchun ma‘lum toksiklik ko‘rinishlari xisoblanadi; 7 yakunlangan klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan (N=949) 5% dan kamroq pasientlarda, bunday reaksiyalarni rivojlanishi va Kseloda® preparatini qo‘llash orasida  hech bo‘lmaganda bilvosita aloqa borligi xaqida xabar berilgan: me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: og‘izni qurishi, meteorizm, ezofagit, gastrit, duodenit, kolit, me‘da-ichak yo‘llaridan qon ketishi kabi shilliq qavatlarni yallig‘lanishi/yaralanishi bilan bog‘liq bo‘lgan noxush ko‘rinishlar; yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar: oyoqlarning shishi, kardialgiya, shu jumladan stenokardiya, kardiomiopatiya, miokard ishemiyasi, miokard infarkti, yurak yetishmovchiligi, to‘satdan o‘lim, taxikardiya, qorincha ustki aritmiyalari, shu jumladan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, qorinchalar ekstrasistolalari; nerv tizimi tomonidan buzilishlar: ta‘mni buzilishi, uyqusizlik, ongni chalkashishi, ensefalopatiya, miyacha buzilishlarini simptomlari (ataksiya, dizartriya, muvozanat va koordinasiyani buzilishi); ruxiyat tomonidan buzilishlar: depressiya; infeksion va parazitar kasalliklar: mahalliy va fatal tizimli infeksiyalar (bakterial, virusli yoki zamburug‘li etiologiyali) va sepsis kabi mielosupressiya, immunitetni susayishi va/yoki mukozit bilan bog‘liq bo‘lgan infeksion asoratlar; qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: anemiya, mielosupressiya/pansitopeniya; teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: qichishish, terini o‘choqli kepaklanishi, terini giperpigmentasiyasi, tirnoqlarni o‘zgarishi, fotosensibilizasiya reaksiyalari, nurli dermatit; ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: ko‘zlarni ta‘sirlanishi; nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: hansirash, yo‘tal; suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: artralgiya, mialgiya, belda og‘riq; umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: ko‘krakda og‘riq (kardial bo‘lmagan etiologiyali), oyoq-qo‘llarda og‘riq. Majmuaviy davolashda Kselod® preparatini qo‘llash Turli ko‘rsatmalar va turli majmualarda buyurilganida xavfsizlik profili farq qilmaydi, lekin monoterapiyada sanab o‘tilgan noxush reaksiyalari Kseloda® preparati majmuaviy davolashda qo‘llanganda yuqoriroq tez-tezlikda kuzatilishi mumkin. Quyida monoterapiyadagiga qo‘shimcha kuzatilgan noxush reaksiyalar keltirilgan: infeksion va parazitar kalalliklar: tez-tez – og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining kandidozi, o‘rab oluvchi gerpes, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari, rinit, gripp, infeksiya, og‘iz bo‘shlig‘i gerpesi; qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – neytropeniya, anemiya, trombositopeniya, leykopeniya, febril neytropeniya; tez-tez – mielosupressiya; immun tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – yuqori sezuvchanlik; moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – tana vaznini pasayishi, ishtahani pasayishi; tez-tez – gipokaliemiya, giponatriemiya, gipomagniemiya, gipokalsiemiya, giperglikemiya; ruxiya