DJAKAVI tabletkalari 5mg N56

Инструкция DJAKAVI tabletkalari 5mg N56

• Qadoqda soni

  56

• Umumiy ma'lumot

  DJAKAVI tabletkalari 5mg N56 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA DJAKAVI® JAKAVI®   Preparatning savdo nomi: Djakavi® Ta‘sir etuvchi modda (XPN): ruksolitinib; Dori shakli: tabletkalar Tarkibi: 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi: faol modda: 5 mg, 15 mg yoki 20 mg ruksolitinibga muvofiq keluvchi miqdorda ruksolitinib fosfati; yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, magniy stearati; tabletka qobig‘i: mikrokristall sellyuloza, magniy stearati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, natriy kraxmal glikolyati (A turi), gidroksipropilsellyuloza, povidon. Ta‘rifi: 5 mg li tabletkalar: dumaloq shaklli, ikki tomonlama qavariq, oqdan to deyarli oq rangligacha bo‘lgan, bir tomonida “NVR” ikkinchi tomonida “L5” yozuvi bo‘lgan tabletkalar. 15 mg li tabletkalar: oval shaklli, ikki tomonlama qavariq, oqdan to deyarli oq rangligacha bo‘lgan, bir tomonida “NVR” ikkinchi tomonida “L15” yozuvi bo‘lgan tabletkalar. 20 mg li tabletkalar: cho‘zinchoq shaklli, ikki tomonlama qavariq, oqdan to deyarli oq rangligacha bo‘lgan, bir tomonida “NVR” ikkinchi tomonida “L20” yozuvi bo‘lgan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: Antineoplastik vositalar. Proteinkinaza ingibitorlari. ATX kodi: L01XE18. Farmakologik xususiyatlari Ta‘sir mexanizmi Ruksolitinib JAK1 va JAK2 yanus-kinazalarning (JAK) selektiv ingibitori hisoblanadi (JAK1 va JAK2 fermentlar uchun IC50 kattaligi muvofiq 3,3 Nm va 2,8 nM ni tashkil qiladi). Ushbu kinazalar gemopoez va immun tizimining faoliyatida muhim rol o‘ynovchi qator sitokinlar va o‘sish omillariga signallarni o‘tkazilishida vositachilik qiladi. Faollangan JAK-kinazalar, sitokinli reseptorlarga ta‘sir qilib, STAT-oqsillarni (STATs) faollashtiradi (signallarni o‘tkazuvchilar va transkripsiyaning faollashtiruvchilari), ular faollashishi natijasida keyinchalik yadroning ichiga tashiladi va genlarning ekspressiyasini modulyasiya qiladi. JAK-STAT yo‘lini disregulyasiyasi xavfli o‘smalarning ayrim turlari, proliferasiyani oshishi va xavfli xujayralarni yashab qolishi bilan assosiasiyalangan. Mielofibroz (MF) mieloproliferativ xavfli o‘sma (MPXO‘) bo‘lib, u JAK1 va JAK2 signal yo‘lining boshqarilishini buzilishi bilan assosiasiyalangan deb hisoblanadi. Boshqarilishning buzilishi uchun asos aylanib yuruvchi sitokinlarning yuqori darajasi deb taxmin qilinadi, ular JAK-STAT signal yo‘lini; JAK2V617F kabi ma‘lum faoliyatlarni kuchayishi bilan mutasiyalar, va salbiy boshqaruvchi mexanizmlarni susayilishini faollashtiradi. MF bo‘lgan pasientlarda, JAK2V617F mutasiya mavjudligidan qat‘iy nazar JAK signal yo‘lining boshqarilishini buzilishi aniqlanadi. Ruksolitinib JAK-STAT signal yo‘lini va gematologik xavfli o‘smalarda sitokinlarga bog‘liq xujayrali modellarda xujayralarning proliferasiyasini, shuningdek JAK2V617F mutant oqsili ekspressiyasi oqibatida sitokinlarga bog‘liq bo‘lmagan Va/F3 xujayralarning proliferasiyasini, 80 dan 320 nM gacha o‘zgaruvchan konsentrasiyalarda bostiradi. JAK2V617F-musbat MPXO‘ sichqon modelida ruksolitinibni peroral yuborish, splenomegaliya rivojlanishiga to‘sqinlik qilgan, taloqda JAK2V617F mutant xujayralar miqdorini tanlab pasaytirgan, aylanib yuruvchi yallig‘lanish sitokinlarning (masalan, FNO-α, IL-6) miqdorini pasaytirgan va mielosupressiv samaralar chaqirmaydigan dozalar qo‘llanganida sichqonlar orasida yashab qolishni axamiyatli oshishiga olib kelgan. Farmakodinamikasi Ruksolitinib sog‘lom ko‘ngillilarda ham, mielofibrozi bo‘lgan pasientlarda ham qonda sitokin-indusiya qilingan STAT3 fosforlanishini ingibisiya qiladi. Ruksolitinib preparat qabul qilingandan 2 soat o‘tgach STAT3 forforlanishini maksimal ingibisiya qilinishiga olib kelgan, u sog‘lom ko‘ngillilarda va mielofibrozi bo‘lgan pasientlarda 8 soatdan keyin keyin deyarli dastlabki ko‘rsatkichga qaytgan, bu dastlabki moddaning ham, va uning metabolitlarining ham to‘planmasligini ko‘rsatadi. Konstitusional simptomlar borligi bilan assosiasiyalangan va mielofibrozi bo‘lgan pasientlarda kuzatiladigan O‘NO-α, interleykin-6 (IL-6) va S-reaktiv oqsil (SRO) kabi yallig‘lanish markerlarini dastlabki oshishi ruksolitinib bilan davolagandan keyin pasayadi. Mielofibrozi bo‘lgan pasientlarda vaqt o‘tishi bilan ruksolitinibning farmakodinamik samaralariga rezistentlikni shakllanishi kuzatilmagan. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi klinik QT tadqiqotda ruksolitinibni supraterapevtik (200 mg gacha) darajaga yetuvchi bir martalik dozada qo‘llanilganda QT/QTc intervalni uzayishi belgilari kuzatilmagan, bu ruksolitinibni yurak repolyarizasiyasiga ta‘siri yo‘qligini ko‘rsatadi. Farmakokinetikasi So‘rilishi Biofarmasevtik Tasnif Tizimiga muvofiq, ruksolitinib yuqori o‘tuvchanlik, yuqori eruvchanlik va tez parchalanuvchi 1 sinf molekulalarga qiradi. Klinik sinovlarda peroral qo‘llangandan keyin ruksolitinib tez so‘rilgan, bunda plazmadagi maksimal konsentrasiyalariga (Smax) doza qabul qilinganidan keyin taxminan 1 soat o‘tgach erishilgan. Odamlarda moddalar muvozanatining tadqiqotlariga asoslanib, ruksolitinibning so‘rilishi 95% yoki ko‘proqni tashkil qiladi. Ruksolitinibning o‘rtacha Smax va umumiy ekspozisiyasi (AUC) 5 mg dan 200 mg dozalar doirasida bir martalik dozaga proporsional ravishda oshgan. Yog‘larni ko‘p saqlovchi ovqat bilan bir vaqtda qabul qilganda, ruksolitinibning farmakokinetikasini klinik axamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmagan: o‘rtacha Smax biroz pasaygan (24%), shu vaqtning o‘zida AUC deyarli o‘zgarmagan (4% ga oshgan). Taqsimlanishi Mielofibrozi bo‘lgan pasientlarda, muvozanat xolatida taqsimlanishning o‘rtacha hajmi taxminan 75 l ni tashkil qiladi. Klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda ruksolitinib qon plazmasi oqsillari, asosan albumin bilan bog‘lanadi, in vitro sharoitlarda taxminan 97% ni tashkil qiladi. Kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari, ularda hayvonning butun organizmi autoradiografiya qilingan, ruksolitinibni gematoensefalik to‘siq orqali o‘tmasligini ko‘rsatadi. Biotransformasiya/metabolizmi In vitro sharoitdagi tekshirishlar ruksolitinibning metabolizmiga javobgar asosiy ferment CYP3A4 ekanligini ko‘rsatadi. Odam organizmida aylanib yurgan preparatning 60% dastlabki moddadan iborat. Sog‘lom ko‘ngillilarning qon plazmasida 2 asosiy va faol metabolitlari aniqlangan, ular dastlabki modda AUC ni 25% va 11% ni tashkil qiladi. Bu metabolitlar JAK ga nisbatan dastlabki birikmaning yarim yoki 1/5 faolligiga teng faollikka ega. Barcha faol metabolitlar birga ruksolitinibning umumiy farmakodinamikasini 18% ni ta‘minlaydi. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarning natijalariga asoslanib, ruksolitinib klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda CYP1A2, CYP2V6, CYP2S8, CYP2S9, CYP2S19, CYP2D6 yoki  CYP3A4 faolligini ingibisiya qilmasligini, va  CYP1A2, CYP2V6, va CYP3A4 larning kuchli induktori emasligini ta‘kidlash mumkin. Chiqarilishi Katta sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan [14C]-nishonlangan ruksolitinib bir marta peroral qabul qilinganidan keyin, preparatning chiqarilishi asosan metabolizmi orqali amalga oshirilgan, bunda radiofaollikning 74% siydik bilan va 22% axlat bilan chiqarilgan. Umumiy chiqarilayotgan radiofaollikdan 1% dan kamrog‘ini o‘zgarmagan preparat tashkil qilgan. Ruksolitinibning yarim chiqarilishini o‘rtacha davri taxminan 3 soatni tashkil qiladi. Proporsionalligi/teskari proporsionalligi Preparatni bir marta va ko‘p marta qo‘llash bilan tekshirishlarda dozalarning proporsionalligi namoyish qilingan. Pasientlarning alohida guruxlari Yosh, jins va irqni ta‘siri Sog‘lom shaxslarda ruksolitinibning farmakokinetikasida jins va irqqa bog‘liq ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Mielofibrozi bo‘lgan pasientlar ishtirokidagi populyasion farmakokinetik tadqiqotlarda, peroral klirens va pasientlarning yoshi yoki irqi orasida o‘zaro aloqa kuzatilmagan. Shaxslararo 39% o‘zgaruvchanlik bilan ayollarda klirensi soatiga 17,7 l, erkaklarda esa – soatiga 22,1 l ni tashqil qilgan. Buyrak yetishmovchiligi Bir marta 25 mg dozada ruksolitinibni qabul qilgandan keyin, buyrak faoliyatini turli darajali buzilishlari bo‘lgan pasientlarda va buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarda, farmakokinetik ko‘rsatgichlar bir xil bo‘lgan. Shunga qaramasdan qon plazmasidagi ruksolitinibning metabolitlari uchun AUC ko‘rsatgichlar kattaligi buyrak yetishmovchiligining og‘irlik darajasi oshgan sari o‘sish moyilligiga ega bo‘lgan, bu gemodializni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligining terminal darajasi bo‘lgan pasientlarda eng yaqqol ifodalangan. Ruksolitinib gemodializ yo‘li bilan organizmdan chiqarilmaydi. Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishi (kreatinin klirensi minutiga 30 ml dan kam) bo‘lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritish tavsiya etiladi. Buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda preparatni dozalash tartibini shaxsiy ravishda tanlash tavsiya etiladi. Jigar yetishmovchiligi Ruksolitinibning farmakokinetik va farmakodinamik ko‘rsatgichlari jigar faoliyatini turli darajadagi buzilishlari bo‘lgan pasientlar orasida ruksolitinibning 25 mg bir martalik dozasi qabul qilingan sharoitlarda baxolangan. Jigar faoliyatini yengil, o‘rtacha va og‘ir darajali buzilishlari bo‘lgan pasientlarda ruksolitinib uchun AUC ni o‘rtacha qiymati, jigar faoliyati normal bo‘lgan pasientlar bilan solishtirganda muvofiq 87%, 28% va 65% ga oshgan, bu  Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha baxolanadigan jigar faoliyatini buzilish darajasi bilan aniq o‘zaro aloqa yo‘qligini ko‘rsatadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda yarim chiqarilishning terminal davri, nazorat guruhidagi sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda oshgan (2,8 soat bilan solishtirganda 4,1-5,0 soat). Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda preparatning dozasini pasaytirish tavsiya etiladi.   Qo‘llanilishi Mielofibrozi, shu jumladan xaqiqiy polisitemiya va essensial trombositemiya oqibatida rivojlangan birlamchi mielofibroz va ikkilamchi mielofibrozi, bo‘lgan pasientlarni davolash. Djakavi® gidroksimochevinaga rezistent haqiqiy polisitemiya yoki uni o‘zlashtiraolmasligi bo‘lgan katta pasientlarni davolash uchun ko‘rsatilgan. Qo‘llash usuli va dozalari Djakavi® preparatini qo‘llashni boshlashdan oldin qonning shaklli elementlarini, shu jumladan leykositar formulaning kengaytirilgan tahlilini, hisoblash o‘tkazilgan bo‘lishi kerak. Qonning kengaytirilgan umumiy tahlili, shu jumladan leykositar formulani taxlilini, Djakavi® preparatining dozasini tanlash vaqtida 2-4 haftada bir marta o‘tkazilishi kerak. Keyinchalik bunday tahlil klinik ko‘rsatmalar bo‘lganida o‘tkaziladi. Dozalash Trombositlar miqdori 100 000/mm3 dan 200 000/mm3 gacha bo‘lgan pasientlar uchun Djakavi preparatining boshlang‘ich dozasi sutkada 2 marta 15 mg ni tashkil qiladi, trombositlar miqdori >200 000/mm3 pasientlar uchun esa – sutkada 2 marta 20 mg. Trombositlar miqdori 50 000/mm3 dan 100 000/mm3 gacha bo‘lgan pasientlarda boshlang‘ich dozaga nisbatan tavsiyalar uchun yetarli ma‘lumotlar yo‘q. Bu pasientlar guruhi uchun maksimal tavsiya etilgan boshlang‘ich doza sutkada 2 marta 5 mg ni tashkil qiladi: bunday pasientlarda dozani ehtiyotkorlik bilan titrlash kerak. Dozaga tuzatish kiritish Dozani xavfsizligi va samaradorligini hisobi bilan titrlash mumkin. Agar trombositlarning miqdori 50 000/mm3 dan kam yoki neytrofillarning mutloq miqdori 500/mm3 dan kam bo‘lsa, preparat bilan davolashni to‘xtatish kerak. Trombositlar va neytrofillarning miqdori yuqorida ko‘rsatilgan chegaralardan yuqoriga tiklanganidan keyin, preparatni qo‘llashni sutkada 2 marta 5 mg dozada qayta tiklash va qonning umumiy klinik tahlili natijalariga, shu jumladan leykositar formula ko‘rsatgichlariga qarab, dozani asta-sekin oshirish mumkin. Trombositlar soni 100 000/mm3 dan kamga kamayganida, trombositopeniya rivojlanishi oqibatida davolashni to‘xtatishdan saqlanish uchun, preparatning dozasini pasaytirish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Agar preparatning samaradorligi qoniqarli emas deb  e‘tirof etilsa, trombositlar va neytrofillarning soni yetarli darajada bo‘lsa, sutkada 2 marta 25 mg maksimal dozani oshirmasdan, preparatning dozasini  sutkada 2 marta maksimum 5 mg ga oshirish mumkin. Davolashning birinchi to‘rt haftasi davomida preparatning boshlang‘ich dozasini oshirish mumkin emas, keyinroq dozani 2 haftada 1 martadan ko‘p bo‘lmagan holda oshirish mumkin. Djakavi® preparatining maksimal dozasi sutkada 2 marta 25 mg ni tashkil qiladi. Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, preparatning qo‘shimcha dozasini qabul qilish mumkin emas, keyingi safar esa odatdagi buyurilgan dozani qabul qilish kerak. CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki flukonazol yondosh qo‘llanganida dozaga tuzatish kiritish: Djakavi® preparati CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki CYP2S9 va CYP3A4 fermentlarining ikkilangan o‘rtacha ingibitorlari (masalan, flukonazol) bilan majmuada bir vaqtda qo‘llanganida, Djakavi® preparatining umumiy sutkalik dozasi, yoki sutkada 2 marta qabul qilganda dozani muvofiq pasaytirish yo‘li bilan, yoki yuborish tez-tezligini muvofiq kuniga 1 martagacha pasaytirish (qabul qilishning bunday tartibi mumkin bo‘lgan xolda) yo‘li bilan, taxminan 50% ga pasaytirish kerak. Djakavi® preparati sutkada 200 mg dan yuqori dozalarda flukonazolni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki CYP2S9 va CYP3A4 fermentlarining ikkilangan o‘rtacha ingibitorlari bir vaqtda qo‘llanganida, gematologik ko‘rsatgichlarni va Djakavi® preparatini qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan noxush reaksiyalarning klinik belgilari va simptomlarini ko‘proq nazorat qilish tavsiya etiladi. Pasientlarning alohida guruhlari Buyrak faoliyatini buzilishi Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishi bo‘lgan pasientlarda (kreatinin klirensi minutiga 30 ml dan kam), trombositlarning miqdoriga qarab hisoblangan, tavsiya etilgan boshlang‘ich dozani taxminan 50% ga pasaytirish kerak. Djakavi® preparatini qabul qilayotgan, og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar, sinchiklab kuzatilishlari kerak, va zarurati bo‘lganida, noxush reaksiyalar rivojlanishidan saqlanish uchun preparatning dozasini pasaytirish kerak. Gemodializda bo‘lgan, buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi (BETB) pasientlarda dozalashni eng yaxshi variantini aniqlash uchun ma‘lumotlar cheklangan. Bor bo‘lgan ma‘lumotlarga muvofiq, bu guruh pasientlari uchun boshlang‘ich doza, samaradorligi va xavfsizligini sinchikov nazoratida har bir dializ seansi tugaganidan keyin bir martalik dozani keyingi buyurish bilan (faqat dializ bajarilgan kuni) bir marta qo‘llanadi va 15 yoki 20 mg ni tashkil qiladi (trombositlarning miqdori asosida). Jigar faoliyatini buzilishi Og‘irligi har qanday darajali jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda, trombositlarning miqdoriga qarab hisoblangan, tavsiya etilgan boshlang‘ich dozani taxminan 50% ga pasaytirish kerak. Djakavi® preparatini qabul qilayotgan, og‘ir jigar yetishmovchiligi tashxis qilingan pasientlar, sinchiklab kuzatilishlari kerak, va zarurati bo‘lganida noxush reaksiyalar rivojlanishidan saqlanish uchun preparatning dozasi pasaytirilishi kerak. Bolalar Bolalarda Djakavi®ni qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan. Keksa pasientlar (65 yosh va katta) Keksa pasientlarda dozaga qo‘shimcha talab etilmaydi. Qo‘llash usuli Djakavi® ichga ovqat qabul qilish vaqtida ham, ovqat qabul qilishlar orasida ham qabul qilinadi. Nojo‘ya ta‘sirlari Xavfsizlik profili Klinik tadqiqotlar dasturida preparatga nojo‘ya reaksiyalarning og‘irligi noxush ko‘rinishlarni belgilash uchun atamalarning Umumiy mezonlari (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) asosida baholangan, ularga muvofiq 1 daraja – bu og‘irligi yengil darajali, 2 daraja – bu og‘irligi o‘rtacha darajali, 3 daraja – bu og‘ir reaksiya, 4 daraja – hayotga xavf tug‘diruvchi yoki nogironlikka olib keluvchi reaksiya. COMFORT-I va COMFORT-II ikki asosiy tadqiqotlarning randomizasiyalangan davrini tahlilida, Djakavi® preparatini qo‘llash davomiyligini medianasi 10,8 oyni tashkil qilgan (3 haftadan 23,5 oylar chegarasida o‘zgaradi). Ko‘pchilik pasientlar (68,4%) 9 oydan kam bo‘lmagan vaqt davomida davolangan. 301 pasientdan 111 pasientda (36,9%) trombositlarning dastlabki miqdori 100 000/mm3 dan 200 000/mm3 gacha chegaralarida bo‘lgan, va 190 pasientlarda (63,1) trombositlarning dastlabki miqdori 200 000/mm3 dan ko‘proqni tashkil qilgan. Bu klinik tekshirishlarda noxush ko‘rinishlar oqibatida davolashni to‘xtatish, ularni paydo bo‘lishining sabablaridan qat‘iy nazar 11,3% pasientlarda kuzatilgan. Preparatga eng ko‘p xabar berilgan noxush reaksiyalar trombositopeniya va anemiya bo‘lgan. Gematologik nojo‘ya reaksiyalar (STSAE tasnifi bo‘yicha har qanday darajali) anemiya (82,4%), trombositopeniya (69,8%) va neytropeniyani (16,6%) o‘z ichiga olgan. Anemiya, trombositopeniya  va neytropeniya dozaga bog‘liq samaralar hisoblanadi. Uch eng ko‘p uchraydigan nogematologik nojo‘ya reaksiyalar bo‘lgan: qontalashlar paydo bo‘lishi (21,6%), bosh aylanishi (15,3%) va bosh og‘rig‘i (14,0%). Laboratoriya tahlillarida uch eng ko‘p uchraydigan nogematologik buzilishlar: alaninaminotransferaza darajasini oshishi (27,2%), aspartataminotransferazani oshishi (19,9%) va giperxolesterinemiya (16,9%) bo‘lgan. 3 yillik kuzatuvlar davomidagi xavfsizlik bo‘yicha ma‘lumotlarning tahlilining natijalariga muvofiq (COMFORT-I va COMFORT-II tadqiqotlarda dastlab  ruksolitinib bilan davolash guruhiga randomizasiyalangan pasientlarda, ekspozisiyaning davomiyligini medianasi 33,4 oyni tashkil qilgan) ruksolitinib bilan davolangan MF li 457 nafar pasientlarda, randomizasiya davrida va 3 fazaning ikki asosiy tadqiqotlarning davom ettirilishi davrida kutilganidek, davomliroq kuzatish muddatida, ayrim noxush ko‘rinishlarning kumulyativ tez-tezligi oshgan. Bu tahlilga dastlab  ruksolitinibni qabul qilishga randomizasiyalangan pasientlar (n=301), va nazorat guruhidan ruksolitinibga o‘tkazilgan pasientlar (n=156) haqidagi ma‘lumotlar kiritilgan. Bu aniqlashtirilgan ma‘lumotlarga muvofiq, noxush ko‘rinishlar tufayli davolashni to‘xtatish, ruksolitinib qabul qilgan 21,4% pasientlarda kuzatilgan. Klinikalarda kuzatilgan preparatga nojo‘ya reaksiyalarning jamlangan jadvali Preparatga klinik tadqiqotlarda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalar, MedDRA tizimlar sinfi va a‘zolarga muvofiq sanab o‘tilgan. Har bir tizim va a‘zolar sinfi doirasida dori preparatiga nojo‘ya reaksiyalar, eng tez-tez uchraydiganidan boshlab, ularning paydo bo‘lish tez-tezligi qarab taqsimlangan. Bundan tashqari, preparatga har bir nojo‘ya reaksiyalar uchun tez-tezlikning muvofiq mezoni quyidagi tarzda aniqlanadi (CIOMS III): juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100, <1/10); tez-tez emas (≥1/1000, <1/100); kam hollarda (≥1/10000, <1/1000); juda kam hollarda (<1/10000). Klinik sinovlarda preparatga nojo‘ya reaksiyalar kuzatilgan pasientlarning foizi1   Preparatga nojo‘ya reaksiyalar va STSAE bo‘yicha og‘irlik3 darajasi   Comfort I Comfort 2 Ruksoli- tinib uchun xammasi bo‘lib N=301 Tez-tezlik mezoni Ruksoli- tinib N=155 Plasebo N=151 Ruksoli- tinib N=146 Davolashni Bor bo‘lgan eng yaxshi usuli N=73 % % % % % % Infeksion va parazitar kasalliklar Siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari1 9,0 5,3 14,4 6,8 11,6 Juda tez-tez O‘rab oluvchi gerpes1 1,9 0,7 4,8 0 3,3 Tez-tez Tuberkulez   0,6 0 1,4 0 1 Tez-tez emas Qon va limfatik tizimi tomonidan buzilishlar Anemiya2     STSAE 4 darajali (<6,5 g/dl) 11,9 2,6 8,2 9,6 9,6 Juda tez-tez     STSAE 3 darajali (<8,0 – 6,5 g/dl) 31,6 12,6 30,1 11,0 30,9 Juda tez-tez Har qanday daraja STSAE 81,0 41,7 81,5 49,3 82,4 Juda tez-tez Trombositopeniya2     STSAE 4 darajali (<25 000/mm3) 3,9 0 2,1 2,7 3,0 Tez-tez     STSAE 4 darajali (50 000-25 000/mm3) 9,0 1,3 6,2 4,1 7,6 Tez-tez Har qanday daraja STSAE 68,4 19,2 66,4 26,0 69,8 Juda tez-tez Neytropeniya2     STSAE 4 darajali (<500/mm3) 1,9 1,3 2,7 1,4 2,3 Tez-tez     STSAE 3 darajali (<1000 – 500/mm3) 4,5 0,7 3,4 0 4,0 Tez-tez Har qanday daraja STSAE 18,1 4,0 12,3 8,2 16,6 Juda tez-tez Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar Tana vaznini oshishi1 7,1 1,3 9,6 0 8,3 Juda tez-tez Giperxolesterinemiya Har qanday daraja STSAE 17,4 0,7 15,8 6,8 16,9 Juda tez-tez Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Bosh aylanishi1 18,1 7,3 9,6 8,2 15,3 Juda tez-tez Bosh og‘rig‘i1   14,8 5,3 10,3 4,1 14,0 Juda tez-tez Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar Meteorizm1 5,2 0,7 1,4 0 3,3 Tez-tez Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Alaninaminotransferazaning yuqori darajasi2     STSAE 3 darajali (>5x – 20 x NYUCH) 1,3 0 1,4 0 1,3 Tez-tez     Har qanday daraja STSAE 27,1 7,9 25,3 6,8 27,2 Juda tez-tez Aspartataminotransferazaning yuqori darajasi2     Har qanday daraja STSAE 18,1 6,6 19,2 2,7 19,9 Juda tez-tez Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Qontalashlar hosil bo‘lishi1 23,2 14,6 13,7 5,5 21,6 Juda tez-tez 1 Tez-tezligi nojo‘ya reaksiyalar bo‘yicha ma‘lumotlarga asoslangan. 2 Tez-tezligi laboratoriya ma‘lumotlariga asoslangan. 3 Nojo‘ya ta‘sirlar mezonlarining umumiy atamasi versiya 3 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3 Daraja 1 = yengil, darada 2 = o‘rtacha, daraja 3 = og‘ir, daraja 4 = xayotga xavf tug‘diruvchi yoki nogironlikka olib keluvchi NYUCH = normaning yuqori chegarasi * Tez-tezligi klinik tadqiqotlarda ruksolitinib qabul qilgan barcha pasientlardagi ma‘lumotlar bo‘yicha hisoblangan.(N = 4755) Preparat bekor qilinganidan keyin pasientlarda charchoqlik, suyaklarda og‘riq, isitma, qichishish, sutkaning tungi vaqtida terlash, simptomatik splenomegaliya va tana vaznini pasayishi kabi mielofibrozning simptomlari qaytalanishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda mielofibroz simptomlarining yaqqolligini yig‘indi balli, preparat bekor qilinganidan keyin 7 sutka davomida asta sekin dastlabki qiymatlargacha tiklanadi. Alohida nojo‘ya reaksiyalarning ta‘rifi Anemiya 3-faza klinik tadqiqotlarda STSAE bo‘yicha 2 darajali va yuqori anemiyaning belgilari rivojlangunicha vaqtining medianasi 1,5 oyni tashkil qilgan. Bir pasient (0,3%) paydo bo‘lgan anemiya sababli davolashni to‘xtatgan. Djakavi® preparatini qabul qilgan pasientlarda, gemoglobinning pasayishini o‘rtacha ko‘rsatgichlari 8-11 hafta davolashdan keyin minimal qiymatlarga yetgan (dastlabkidan 15-20 g/l ga past), so‘ngra sekin yangi muvozanat qiymatlarga yetib tiklangan, ular dastlabkidan taxminan 10 g/l ga past bo‘lgan. Bunday xolat pasientlar orasida davolash vaqtida transfuziyani qo‘llashdan qat‘iy nazar kuzatilgan. Randomizasiyalangan plasebo-nazoratlangan tadqiqotlarda (COMFORT-1) Djakavi preparatini qabul qilgan 59,4% pasientlarda va plasebo qabul qilgan 37,1% pasientlarda randomizasiyalangan davolash jarayonida eritrositar massaning transfuziyasi o‘tkazilgan. COMFORT-11 tadqiqotda Djakavi® qabul qilgan pasientlar orasida eritrositar massaning transfuziyasining tez-tezligi 51,4% ni, va eng yaxshi mumkin bo‘lgan davolashni (EYAMD) qabul qilgan pasientlar orasida 38,4% ni tashkil qilgan. Trombositopeniya Klinik tadqiqotlarning 3-fazasida pasientlarda rivojlangan og‘irligi 3- yoki 4-darajali trombositopeniyani, uni paydo bo‘lishigacha vaqt medianasi taxminan 8 haftani tashkil qilgan. Trombositopeniya umuman doza pasaytirilganida yoki preparatni qabul qilish to‘xtatilganida qaytuvchan xarakterga ega bo‘lgan. Randomizasiyalangan davr davomida trombositar massani quyish, Djakavi® qabul qilgan 4,5% pasientlarda, va davolashning nazorat tartibini olgan 5,8% pasientlarda qo‘llangan. Trombositopeniya rivojlanishi oqibatida davolashni to‘xtatish Djakavi® qabul qilgan 0,7% pasientlarda, va nazorat tartiblarini olgan 0,9% pasientlarda kuzatilgan. Djakavi®ni qabul qilish boshlanguncha trombositlar miqdori 100 000/mm3 dan 200 000/mm3 gacha bo‘lgan pasientlarda, trombositlar miqdori >200 000/mm3 bo‘lgan pasientlar bilan solishtirganda, yuqoriroq tez-tezlikda og‘irligi 3- yoki 4-darajali trombositopeniya kuzatilgan (35,4% bilan solishtirganda 64,2%). Neytropeniya Klinik tadqiqotlarning 3-fazasida pasientlarda rivojlangan og‘irligi 3- yoki 4-darajali neytropeniyaning u paydo bo‘lgungacha vaqt medianasi taxminan 12 haftani tashkil qilgan. Tadqiqotlarning randomizasiyalangan davri davomida, neytropeniya oqibatida vaqtincha preparatni qabul qilishni bekor qilish yoki dozani pasaytirish 1,0% pasientlarda kuzatilgan, 0,3% pasientlar neytropeniya rivojlanishi oqibatida preparat bilan davolashni to‘xtatganlar. Siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari Klinik tadqiqotlarning 3-fazasida og‘irligi siydik chiqarish yo‘llarining 3- yoki 4-darajali infeksiyalari 1,0% pasientlarda kuzatilgan. Urosepsis 1,0% pasientlar orasida, buyraklar infeksiyasi esa 1 pasientda kuzatilgan. O‘rab oluvchi gerpes (Herpes Zoster) Klinik tadqiqotlarning 3-fazasida og‘irligi 3- yoki 4-darajali o‘rab oluvchi gerpes 1 pasientda kuzatilgan. Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Ta‘sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalardan birontasiga yuqori sezuvchanlikda qo‘llash mumkin emas. Dorilarning o‘zaro ta‘siri Qonda ruksolitinibning konsentrasiyasini o‘zgartirishi mumkin bo‘lgan preparatlar CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari: CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori bo‘lgan ketokonazol qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda, to‘rt kun davomida sutkada 2 marta 200 mg dozada Djakavi® preparatining AUC ko‘rsatgichi 91% ga oshgan, yarim chiqarilish davri esa 3,7 soatdan 6,0 soatgacha uzaygan. Djakavi® preparati CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari bilan birga qo‘llanganida, Djakavi®ning sutkalik dozasini taxminan 50% ga pasaytirish kerak. Pasientlar sitopeniya rivojlanishi ehtimoliga sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak. Preparatning dozasiga samaradorligi va xavfsizligini hisobi bilan  tuzatish kiritish kerak. CYP3A4 izofermentining kuchsiz yoki o‘rtacha ingibitorlari: CYP3A4 faolligini o‘rtacha ingibitori bo‘lgan eritromisin qabul qilgan sog‘lom ko‘ngilliklarda, 4 kun davomida sutkada 2 marta 500 mg dozada, Djakavi® preparatining AUC ko‘rsatgichini 27% ga oshishi kuzatilgan. CYP3A4 faolligini yengil va o‘rtacha ingibitorlari (masalan, eritromisin) bilan bir vaqtda qo‘llanganida, Djakavi® preparatining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. CYP3A4 faolligini o‘rtacha ingibitorlari bo‘lgan preparatlar bilan davolashni boshida, pasientlarni sitopeniya rivojlanishi ehtimoliga nazorat qilish kerak. CYP2S9 va CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitorlarini (masalan, flukonazol) bir vaqtda qo‘llash: In silico modellashga asoslanib, 200 mg yoki 400 mg dozalarda flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganida, ruksolitinibning AUC ko‘rsatgichini muvofiq 2,9 va 4,3 marta oshishi prognoz qilinadi. CYP2S9 va CYP3A4 fermentlarining ikkilangan ingibitorlari buyurilganida ruksolitinibning dozasini 50% ga pasaytirishni ko‘rish kerak. Djakavi® preparati va sutkada 200 mg dan yuqori dozada flukonazolni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. CYP3A4 induktorlari: CYP3A4 induktorini qo‘llashni boshlashda, dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Agar CYP3A4 induktorini qo‘llash fonida davolashning samaradorligini pasayishi kuzatilsa, Djakavi® preparatining dozasini asta-sekin oshirish mumkin. CYP3A4 faolligini kuchli induktori bo‘lgan rifampisinni 10 kun davomida sutkada 1 marta 600 mg dozada qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda, Djakavi® preparatining AUC ko‘rsatgichi, u bir marta qabul qilinganidan keyin taxminan 71% ga pasaygan, yarim chiqarilish davri esa taxminan 3,3 dan 1,7 soatgacha kamaygan  Faol metabolitlarining nisbiy miqdori dastlabki modda bilan solishtirganda oshgan. R-glikoprotein va boshqa tashuvchilar: Djakavi® preparati R-glikoprotein va boshqa tashuvchilar bilan o‘zaro ta‘sir qilish qobiliyatiga ega bo‘lgan moddalar bilan bir vaqtda qo‘llanganida, Djakavi® preparatining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. O‘zaro ta‘sirning boshqa turlari CYP3A4 substratlari Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, Djakavi® preparatini CYP3A4 substrati bo‘lgan midazolam bilan klinik axamiyatli o‘zaro ta‘sirga ega emasligini ko‘rsangan. Peroral kontraseptivlar Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, Djakavi® preparatini etinilestradiol va levonorgestrel saqlovchi preoral kontraseptivlarning farmakokinetikasini izdan chiqarmasligini ko‘rsatgan. Shuning uchun, rukosolitinib bilan bir vaqtda qo‘llanganida bu preparatlarning kontraseptiv samaradorligi buzilmaydi deb taxmin qilinadi. Maxsus ko‘rsatmalar Qonning shaklli elementlari miqdorini kamayishi Djakavi® preparati gematologik nojo‘ya reaksiyalar, shu jumladan trombositopeniya, anemiya va neytropeniya, chaqirishi mumkin. Djakavi® preparati bilan davolashni boshlashgacha, qonning umumiy keng tahlilini o‘tkazish kerak. Davolashni boshlashgacha trombositlarning miqdori past (<200 000/mm3) bo‘lgan pasientlarda, davolash vaqtida trombositopeniya rivojlanishini ehtimoli ko‘proqligi aniqlangan. Ko‘pchilik hollarda trombositopeniya qaytuvchan bo‘lgan va odatda dozani pasaytirish yoki Djakavi® preparatini vaqtincha bekor qilish yo‘li bilan nazoratlangan. Shunga qaramasdan, klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha trombositar massani quyish zarurati paydo bo‘lishi mumkin. Anemiya rivojlangan pasientlarga, qon quyish talab qilinishi mumkin. Bu guruh pasientlarida xam, preparatning dozasiga tuzatish kiritish imkoniyatini ko‘rish kerak. Neytropeniya (neytrofillarning mutloq miqdori (NMM) <500/mm3) umuman qaytuvchan xarakterga ega bo‘lgan va preparatni qabul qilishni vaqtincha to‘xtatish bilan nazoratlangan. Klinik ko‘rsatmalar bo‘lganida qonning keng tahlili o‘tkazilishi kerak va uning natijalari bo‘yicha, zarurati bo‘lganda, preparatning dozasiga tuzatish kiritish kerak. Infeksiyalar Djakavi preparatini  qabul qilayotgan pasientlarda jiddiy bakterial, mikobakterial, zamburug‘li va virusli infeksiyalar rivojlanishi xavfini baxolash kerak. Mielofibrozni davolashda Djakavi® preparatini qabul qilgan pasientlarda tuberkulyoz hollari xaqida xabarlar bor. Yashirin yoki faol tuberkulyoz ko‘rinishlari imkoniyatini e‘tiborga olish kerak. Djakavi® preparati bilan davolashni og‘ir faol infeksion jarayon o‘tmagunicha boshlash mumkin emas. Shifokor Djakavi® qabul qilayotgan pasientlarni infeksiyaning simptomlari rivojlanishi mumkinligiga sinchiklab kuzatishi, zarurati bo‘lgan holda darhol muvofiq davolashni boshlashi kerak. Djakavi® preparatini qabul qilayotgan, surunkali virusli V gepatiti bo‘lgan pasientlarda alaninaminotransferaza va aspartataminotransferaza faolligini oshishi bilan ham, va oshishisiz bilan ham assosiasiyalangan virusli yuklamani (titr HBV-DNK) hollari haqida xabar berilgan. Surunkali V gepatiti bo‘lgan pasientlarda virusning replikasiyasiga Djakavi® preparatining samarasi noma‘lum. Surunkali V gepatiti bo‘lgan pasientlarni davolash va monitoringini klinik tavsiyalarga muvofiq o‘tkazish kerak. O‘rab oluvchi gerpes Shifokor pasientlarni o‘rab oluvchi gerpesning erta simptomlarini o‘z vaqtida aniqlashga, davolashni erta boshlash kerakligi haqida xabar berib o‘rgatishi kerak. Progressiv multifokal leykoensefalopatiya Ruksolitinib bilan mielofibrozni davolashda progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PME) haqida xabarlar bor. Shifokorlar PME ga ishora qilishi mumkin bo‘lgan neyropsixiatrik simptomlarga nisbatan xushyor bo‘lishlari kerak. Terining nomieloid raki Djakavi® preparati bilan davolangan pasientlarda terining nomieloid raki (TNMR), shu jumladan bazal-xujayrali karsinoma, yassi xujayrali rak va Merkel xujayralaridan karsinomani, hollari haqida xabar berilgan. Bunday pasientlarning ko‘pchiligida anamnezda gidroksimochevina buyurilgan, va TNMR yoki rakoldi teri hosilalari tashxisi qo‘yilgan. Ruksolitnibni qo‘llash bilan sabab aloqasi aniqlanmagan. Teri raki rivojlanishini yuqori xavfi bo‘lgan pasientlar terisini vaqti-vaqti bilan ko‘rikini o‘tkazish tasiya etiladi. Pasientlarning alohida guruhlari Buyrak faoliyatini buzilishi Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishi bo‘lgan pasientlarda Djakavi®ning boshlang‘ich dozasini pasaytirish kerak. Gemodializdagi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi pasientlarda, trombositlar soniga qarab boshlang‘ich dozani hisoblash kerak, bunda keyingi bir martalik dozalari faqat har bir dializ seansidan keyin yuboriladi. Dozaga keyingi tuzatish kiritish preparatning samaradorligi va xavfsizligiga asoslanishi kerak. Jigar faoliyatini buzilishi Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda Djakavi® preparatining boshlang‘ich dozasini pasaytirish kerak. Dozaga keyingi tuzatish kiritish preparatning samaradorligi va xavfsizligiga asoslanishi kerak. O‘zaro ta‘sirlar Agar Djakavi® preparatini CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki CYP2C9 va CYP3A4 fermentl