TASIGNA kapsulalar 200mg N28

Инструкция TASIGNA kapsulalar 200mg N28

• Qadoqda soni

  28

• Umumiy ma'lumot

  TASIGNA kapsulalar 200mg N28 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA TASIGNA® TASIGNA®   Preparatning savdo nomi: Tasigna Ta‘sir etuvchi modda (XPN): nilotinib gidroxloridi Dori shakli: qattiq kapsulalar Tarkibi: 1 kapsula quyidagildarni saqlaydi: faol modda: 165,45 mg nilotinib gidroxloridi monigidrati, bu 150 mg nilotinibning suvsiz asosiga to‘g‘ri keladi yoki 220,6 nilotinib gidroxloridi, bu 200 mg nilotinib asosiga to‘g‘ri keladi; yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, krospovidon, poloksamer 188, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati, jelatin, titan dioksidi (Ye171), temir (II) oksidi (Ye171), temir (III) oksidi (Ye172); 150 mg li kapsulalar uchun temir (II,III) oksidi (Ye172). Ta‘rifi: 150 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan sarg‘ish ranggacha bo‘lgan kukun qora rangli “NVR/BCR” yozuvi bo‘lgan qizil rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar. 200 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan och-sariq ranggacha bo‘lgan kukun saqlovchi qizil rangli “NVR/TKI” yozuvi bo‘lgan och-sariq rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar. Farmakoterapevtik guruhi: Antiplastik vositalar. Protein-tirozinkinaza ingibitorlari. ATX kodi: L01XE08. Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Nilotinib – ham xujayra tizimida va ham birlamchi leykemik xujayralarda filadelfiya xromasomasi bo‘yicha ijobiy ta‘sir qiluvchi Bcr-Abl onkoprotein Abl tirozinkinaza faolligini kuchli va selektiv ingibitoridir. Preparat ATF bog‘langan joyiga mustahkam birikishi hisobiga Bcr-Abl “erkin” turni kuchli ingibitori hisoblanadi, va Bcr-Abl ning imatinibga rezistent  mutasiya qiluvchi shaklining 33 dan 32 tasiga qarshi faollik saqlaydi. Shunday bioximik faollik oqibatida nilotinib surunkali mieloleykoz (SML) bo‘lgan pasientlardan olingan xujayra liniyalarida va birlamchi leykemik xujayralarda Filadelfiya xromasomasi bo‘yicha ijobiy bo‘lgan proliferasiyani tanlab ingibisiya qiladi va apoptozni induksiya qiladi. Sichqonlardagi SML modelida nilotinib peroral yuborilgandan so‘ng o‘sma massasini kamaytirishi va xayot davomiyligini uzaytirishi kuzatilgan. Tasigna preparati ko‘pchilik boshqa tekshirilgan proteinkinazalarga, shu jumladan serinproteinkinaza (SRC), trombositar o‘sish omilidan tashqari (PDGF), tirozinkinazali faollik reseptori (Kit CSF-1R, DDR) va efrinreseptorli kinazalarga qarshi kuchsiz ta‘sir qiladi yoki ta‘sir qilmaydi, ularni preparat SML ni davolash uchun tavsiya etilgan terapevtik dozalarda ichga qabul qilganda erishiladigan konsentrasiyalarda ingibisiya qiladi (1-jadvalga qarang). 1-jadval Nilotinibning kinazali profili (IC50 nM fosforlanish) Bcr-Abl PDGFR Kit 20 69 210     Farmakokinetikasi So‘rilishi. Ichga qabul qilinganidan so‘ng nilotinib cho‘qqi konsentrasiyasiga 3 soat davomida erishadi; so‘rilishi taxminan 30% ni tashkil qiladi. Nilotinibning mutloq biokiraolishi aniqlanmagan. Preparatning ichga qabul qilinadigan eritmasiga nisbatan (rN 1,2 dan 1,3 gacha), kapsula shaklidagi nilotinibning nisbiy biokiraolishi taxminan 50% ni tashkil qiladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda nilotinibning zardabdagi Smax va konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydoni (AUC), Tasigna preparati och qoringa qabul qilingandagiga nisbatan muvofiq 112% va 82% ga oshadi. Tasigna preparati ovqatdan so‘ng 30 minut yoki 2 soat keyin qo‘llanganida, nilotinibning biokiraolishligi muvofiq 29% va 15% ga oshadi. Nilotinibning so‘rilishi (nisbiy biokiraolishi) total gastroektomiya yoki me‘dani qisman rezeksiyasini o‘tkazgan pasientlarda muvofiq taxminan 48% va 22% ga pasayishi mumkin. Taqsimlanishi. Nilotinib uchun “qon/plazma” nisbati 0,68 ni tashkil qiladi. In vitro eksperimentlarda olingan ma‘lumotlarga asosan, qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 98% ni tashkil qiladi. Biotransformasiyasi. Asosiy metabolizmi yo‘llari oksidlanish va gidroksidlanish hisoblanadi. Qon zardobida asosiy aylanib yuruvchi komponent nilotinibdan iborat. Metabolitlaridan birontasi ham nilotinibning farmakologik faolligida ahamiyatli rol o‘ynamaydi. Chiqarilishi. Radiofaol izotop bilan nishonlangan nilotinibning bir martalik dozasi sog‘lom ko‘ngilliklarga qo‘llanganidan keyin, dozaning 90% dan ko‘proq qismi 7 kun davomida asosan axlat bilan chiqariladi. Dozaning 69% asosiy modda sifatida o‘zgarmagan xolda chiqariladi. Preparat sutkada bir marta dozalash tartibida qo‘llanganida ko‘p martalik dozalari farmakokinetikasini tahlillariga asoslanib aniqlangan sezilarli yarim chiqarilish davri taxminan 17 soatni tashkil qilgan. Turli pasientlarda nilotinibning farmakokinetikasini o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajadan yuqori darajagacha (% SV : 33%-43%) o‘zgarib turgan. To‘g‘ri proporsional/teskari proporsional. Muvozanat xolatida nilotinibning ekspozisiyasi preparat sutkada bir marta 400 mg ortiq dozada qo‘llanganida tizimli ekspozisiyasini dozaga proporsional ravishda oshishiga nisbatan kamroq darajada dozaga bog‘liq bo‘lgan. Preparat sutkada ikki marta 400 mg dozada qo‘llanganida, nilotinibning sutkalik tizimli ekspozisiyasi muvozanat xolatida, sutkada bir marta 800 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan 35% ga yuqori bo‘lgan. Preparat sutkada 2 marta 400 mg dozada qo‘llanganida muvozanatli holatda nilotinibning tizimli ekspozisiyasi (AUC) sutkada ikki marta 300 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan  13,4% ga yuqori bo‘lgan. 12 oydan ortiq vaqt davomida kuzatilganida nilotinibning o‘rtacha qoldiq va maksimal konsentrasiyasi preparat 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 300 mg dan sutkada ikki marta qo‘llangandagiga nisbatan muvofiq taxminan 15,7% va 14,8% ga yuqori bo‘lgan. Preparatning dozasi sutkada ikki marta 400 mg dan sutkada ikki marta 600 mg gacha oshirilganida nilotinibning ekspozisiyasini ahamiyatli darajada oshishi kuzatilmagan. Muvozanatli xolatga asosan 8-nchi kunida erishilgan. Nilotinibning birinchi dozasi va muvozanat xolati o‘rtasida, uning tizimli ekspozisiyasi 400 mg dozada sutkada bir marta qo‘llanganida taxminan ikki marta va 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 3,8 marta oshgan. Nilotinib 400 mg bir martalik dozada 200 mg dan 2 kapsula ko‘rinishida, har bir kapsulaning ichidagisi bir choy qoshiq olma pyuresiga aralashtirilganida  200 mg dan 2 intakt kapsula ko‘rinishida qo‘llangandagiga bioekvivalent ekanligi tasdiqlangan. Qo‘llanilishi Birinchi marta surunkali mieloleykoz tashxisi qo‘yilganda Filadelfiya xromosomasi (Ph+  SML) musbat bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash. Rezistentligi yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaydigan katta yoshdagi pasientlarda,  surunkali mieloleykozni (Ph+  SML) surunkali va tezlashgan fazasini (TF) davolash uchun qo‘llanadi. Qo‘llash usuli va dozalari Davolashni SML bo‘lgan pasientlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi kerak. Agar klinik ko‘rsatmalar bo‘lsa, Tasigna preparatini eritropoetin yoki G-CSF kabi gemopoetik o‘sish omili preparatlari, shuningdek gidroksimochevina yoki anagrelid bilan majmuada buyurilishi mumkin. Ph+SML-SF bo‘lgan pasientlarda Tasigna preparati bilan davolashga nisbatan javobning monitoringni, davolashga nisbatan yetarlicha bo‘lmagan javobni, javobni yo‘qolishini, pasient tomonidan davolashga keraklicha rioya qlinmasligini yoki boshqa dori vositalari bilan mumkin bo‘lgan o‘zaro ta‘sirini aniqlash uchun,  ham odatdagi, ham davolashining har qanday o‘zgarishlarida o‘tkazish kerak. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF bo‘lgan pasientlarda preparatni dozalash Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 300 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan  javob reaksiyasi yo‘qolguncha davom ettiriladi. Rezistentligi bo‘lgan yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+SML-SF va SML-F bo‘lgan pasientlarda preparatni  dozalash Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 400 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan javob reaksiyasi yo‘qolgunicha, davolash davom ettiriladi. Kuzatish va dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, EKG o‘tkazish tavsiya etiladi, uni 7 kundan keyin va klinik ko‘rsatmalar bo‘lganda takrorlash kerak. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin gipokaliemiya va gipomagniemiyani to‘g‘rilash, qondagi kaliy va magniyning darajasini esa davolash kursi davomida, ayniqsa elektrolitlar muvozanatini buzilish xavfi bo‘lgan pasientlarda, vaqti-vaqti bilan nazorat qilish kerak. Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qon zardobida xolesterinning darajasini oshishi xaqida xabarlar bor. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, davolash boshlanganidan so‘ng 3-nchi va 6-nchi oylarda, va, uzoq muddatli davolashda kamida har yili lipidlar profilini aniqlash kerak. Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini oshishi xaqida xabar berilgan. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin va davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini aniqlash kerak. O‘sma lizisi sindromi rivojlanishi mumkinligi tufayli, davolashni boshlashdan oldin klinik ahamiyatli degidratasiyani va siydik kislotasining yuqori darajasini to‘g‘rilash tavsiya etiladi. Leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan gematologik toksiklikni ko‘rinishlari, neytropeniya, trombositopeniya rivojlanishida, Tasigna preparatini qo‘llashni vaqtinchalik to‘xtatish va/yoki preparatning dozasini kamaytirish zarurati paydo bo‘lishi mumkin. 2-jadval Neytropeniya va tormbositopeniyada dozaga tuzatish kiritish Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML surunkali fazasida 300 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida.   SML surunkali fazasida rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda, 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida NMM*<1x109/l va/yoki trombo- sitlar miqdori <50 x 109/l 1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish. 2. NMM>1x109/l va/yoki trombositlar miqdori >50 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash. 3. Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin. SML akselerasiya fazasida reziztentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida NMM*<0,5x109/l va/yoki trombo- sitlar miqdori <10 x 109/l 1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish. 2. NMM>1x109/l va/yoki trombositlar miqdori >20 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash. 3.Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin. * NMM = neytrofillarning mutloq miqdori. Klinik ahamiyatli, o‘rtacha og‘irlikdagi yoki og‘ir darajadagi nogematologik toksiklik rivojlanganida, toksik ko‘rinishlar yo‘qolganidan keyin sutkada bir marta 400 mg dozada tiklash bilan preparatni bekor qilish kerak. Agar klinik nuqtai nazardan maqsadga muvofiq bo‘lsa, dozani 300 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF) yoki 400 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF yoki SML-AF davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bilan) yana sutkada ikki martaga oshirishga urinib ko‘rish mumkin. Zardob lipazasining darajasini oshishi. Lipazaning darajasi 3-4 darajagacha oshganda dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki preparatni qo‘llashni to‘xtatish kerak. Zardob lipazasining darajasini har oy yoki klinik ko‘rsatmalarga qarab nazorat qilish kerak. Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini oshishi. Bilirubin yoki jigar transaminazalarining darajasi 3-4 darajagacha oshganida, preparatning dozasini sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki qo‘llashni to‘xtatish kerak. Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini har oyda yoki klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha nazorat qilish kerak. Pasientlarning alohida guruhlari Pediatrik populyasiya Bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda preparatning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Keksa pasientlar (65 yosh va undan kattalar) Klinik tekshirishlarda ishtirok etganlarning qilgan (davolashga chidamlilik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF va Ph+SML-SF  va SML-AF).taxminan 12% va 30% ni 65 yosh va undan kattalar tashkil ≥65 yoshli pasientlarda 18 yoshdan 65 yoshgacha bo‘lgan pasientlarga nisbatan preparatning samaradorligi va xavfsizligiga nisbatan ahamiyatli farqlar kuzatilmagan. Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar ishtirokida klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Qon zardobida kreatininning konsentrasiyasi normaning yuqori chegarisidan 1,5 martadan yuqoriroq bo‘lgan pasientlar chiqarilgan klinik tadqiqotga kiritilmagan. Nilotinib va uning metabolitlar buyraklar orqali chiqarilmasligi tufayli, buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda umumiy klirensini pasayishini kutishga asos yo‘q. Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar Jigar faoliyatini buzilishining nilotinibning farmakokinetikasiga ta‘siri ahamiyatsiz. Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q deb hisoblanadi, lekin bunday pasientlarni ehtiyotkorlik bilan davolash kerak. Yurak kasalliklari. Yurakni nazorat qilib bo‘lmaydigan yoki og‘ir kasalliklari, bo‘lgan pasientlarni, shu jumladan yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, dimlangan yurak yetishmovchiligi, nostabil stenokardiya yoki klinik ahamiyatli bradikardiyani o‘tkazgan pasientlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. Yurakning jiddiy kasalliklari bo‘lgan pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Qo‘llash usuli Tasigna preparatini taxminan 12 soatlik interval bilan sutkada ikki marta qabul qilish kerak, preparatni ovqat vaqtida qabul qilish mumkin emas. Kapsulalar butun xolida suv bilan yutiladi. Preparatning dozasini qabul qilishdan oldin kamida 2 soat oldin va qabul qilgandan so‘ng kamida 1 soat davomida ovqatlanish mumkin emas. Kapsulani butun holda yutolmaydigan pasientlar uchun har bir kapsulaning ichidagisini bir choy qoshiq olma pyuresiga to‘kish va darhol qabul qilish mumkin. Bir choy qoshiqdan ortiq olma pyuresi yoki boshqa mahsulotdan foydalanish mumkin emas. Agar dozasini qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, qo‘shimcha dozani qabul qilish mumkin emas, ammo preparatning navbatdagi dozasini odatdagidek qo‘llashni davom ettirish kerak.   Nojo‘ya ta‘sirlari Nilotinibning xavfsizlik profili birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF bo‘lgan pasientlarda randomizasiyalangan, ochiq, faol nazoratli qiyosiy preparat bilan 3 faza o‘tkazilgan tadqiqotlarning, va Ph+ SML-SF va SML-SF bo‘lgan pasientlarda davolashga chidamlilik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda olinmagan ma‘lumotlarga asoslanadi, u keltirilgan ko‘rsatmalar uchun asos bo‘lib xizmat qilgan. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF Quyida keltirilgan ma‘lumotlar, birinchi marta tashhis qo‘yilgan Ph+ SML surunkali fazasi bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan randomizasiyalangan klinik tadqiqotning III fazasida Tasigna preparatini tavsiya etilgan 300 mg dozada kuniga ikki marta (n=279) qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalarni aks ettiradi. Davolashning o‘rtacha davomiyligi 60,5 oy (0,1-70,8 oy diapazonida) tashkil qilgan. Preparatga nisbatan tez-tez kuzatilgan nogematologik nojo‘ya reaksiyalar: toshma, qichishish, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, toliqish, alopesiya, mialgiya va qorinning yuqori qismidar og‘riq bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya rekasiyalarning ko‘pchiligi og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan. Qabziyat, diareya, terini qurushi, mushak spazmlari, artralgiya, qorin og‘hrig‘i, periferik shishlar, ko‘ngil aynishi va asteniya nisbatan kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha darajada, nazorat qilish mumkin bo‘lgan va ko‘pchilik hollarda dozani pasaytirishni talab qilmagan. Plevral va perikardial suyuqliklar, ularni rivojlanishi sababidan qat‘iy nazar, Tasigna preparatini sutkada 2 marta 300 mg dozada qo‘llagan 2% va <1% pasientlarda kuzatilgan. Me‘da-ichakdan qon ketishi, ularni rivojlanishi sababidan qat‘iy nazar, xaqidagi xabarlar, 3% pasientlarda olingan. Nilotinib tavsiya etilgan 300 mg dozada sutkada ikki marta ishlatilganida muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligini o‘rtacha qiymati olingan boshlang‘ich darajasidan o‘zgarishi 6 sekundni tashkil qilgan. Nilotinibni 400 mg sutkada  ikki marta va 400 mg dozada sutkada 1 marta qabul qilgan guruhlarda muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligi muvofiq 6 msek va 3 msek ni tashkil qilgan. Barcha guruhdagi pasientlarining birontasida ham QTcF ni mutloq davomiyligi 500 msek dan oshmagan, shuningdek ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasini ko‘rinishlari kuzatilmagan. QTcF ni boshlang‘ich darajadan 60 msek dan ko‘proq uzayishi 5 pasientda (300 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan pasientlarning guruhida va to‘rt bittasi va 400 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan pasientlarningto‘rttasida  guruhida) qayd etilgan. Guruhlarning birontasida ham preparat bilan davolashda chap qorinchaning zarb fraksiyasi (CHQZF) <45% bo‘lgan pasientlar yoki CHQZF ni 15% va ko‘proq qiymatga mutloq pasayishi bo‘lgan pasientlar aniqlanmagan. To‘satdan o‘lim hollari xaqida xabarlar bo‘lmagan. Nilotinib 300 mg kuniga ikki marta qabul qilgan guruhda, gematologik nojo‘ya reaksiyalar mielosupressiya ko‘rinishlari: trombositopeniya (18%), neytropeniya (15%) va anemiya (8%) o‘z ichiga olgan. Biokimyoviy nojo‘ya reaksiyalar alanin aminotransferazaning darajasini oshishi (24%), giperbilirubinemiya (16%), aspartat aminotransferazaning darajasini oshishi (12%), lipazaning darajasini oshishi (11%), qonda bilirubinning darajasini oshishi (10%), giperglikemiya (4%), giperxolesterinemiya (3%) va gipertrigliseridemiya (<1%) dan iborat bo‘lgan. 10% pasientlar preparatga nojo‘ya reaksiyalar kuzatilganligi tufayli davolashni to‘xtatganlar. Davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+ SML-SF va SML-AF pasientlar Quyida keltirilgan ma‘lumotlar ilgari davolashga, shu jumladan imatinib bilan davolashga rezistentligi yoki o‘zlashtiraolmaslik kuzatilgan Ph+ SML-SF (n = 321) va SML-AF (n = 321) bo‘lgan 458 pasientlarda o‘tkazilgan ochiq, ko‘p markazli klinik tadqiqotda Tasigna preparati tavsiya etilgan 400 mg dozada kuniga ikki marta qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalarni aks ettiradi. Preparatga nisbatan  eng ko‘p (SML-SF va SML-AF  pasientlarning birlashtirilgan populyasiyasida ≥10%) nogematologik nojo‘ya reaksiyalar toshma, qichishishi, ko‘ngil aynishi, toliqish, bosh og‘rig‘i, qabziyat,  diareya, qusish va mialgiya  bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya reaksiyalarning ko‘pchiligi yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda bo‘lgan. Alopesiya, mushak spazmlari, ishtahani pasayishi, artralgiya, suyaklarda og‘riq, qorinda og‘riq, periferik shishlar va asteniya kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil va o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan. Tasigna preparatini qabul qilgan pasientlarning 1% dan kamroq plevral va perikardial suyuqlik to‘planishi, shuningdek suyuqlikni tutilishi rivojlangan. Dimlangan yurak yetishmovchiligi 1% dan kamroq pasientlarda kuzatilgan. Me‘da-ichakdan qon ketishlari va MNT qon quyilishlar xaqidagi xabarlar muvofiq 1% va <1% pasientlarga nisbatan olingan. 500 msek dan yuqori QTcF intervali 4 pasientda (<1%) qayd etilgan. Ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasi (vaqtinchalik yoki turg‘un) kuzatilmagan. Preparatning gematologik nojo‘ya reaksiyalari mielosupressiya ko‘rinishlarini: trombositopeniya (31%), neytropeniya (17%) va anemiya (14%) o‘z ichiga olgan. Nojo‘ya ko‘rinishlarni rivojlani oqibatida davolashni to‘xtatish surunkali fazasidagi (SF) 16% pasientlarda va akselerasiya fazasidagi (AF) 10% pasientlarda aniqlangan. Preparatga nisbatan, u xabarlar eng ko‘proq bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar Preparatga nisbatan nogematologik nojo‘ya reaksiyalar (laborator ko‘rsatgichlarni normadan siljishidan tashqari), Tasigna preparatini qo‘llash bilan o‘tkazilgan har bir klinik tadqiqotda, kamida 5% pasientlarga nisbatan olingan xabarlar quyida keltirilgan. Ular uchrash-tezligi bo‘yicha, eng ko‘p uchraydiganidan boshlab, quyidagi qoidalar yordamida tartibga keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10) yoki tez-tez (≥1/100, ≤1/10). Ikki tadqiqotlarda Tasigna preparatining har qanday guruhi uchun eng ko‘p uchraydigan tezligi hisobga olingan. Metabolizm va ovqatlanish tomonidan: tez-tez – ishtahani pasayishi1. Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi, qabziyat, diareya, qusish,  qorinning yuqori bo‘limlarida og‘riq; tez-tez – qorinda og‘riq, dispepsiya. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: juda tez-tez – toshma, qichishish,  alopesiya, terini qurushi; tez-tez – eritema. Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: juda tez-tez – mialgiya, artralgiya; tez-tez – mushak spazmlari, suyaklarda og‘riq, oyoq-qo‘llarda og‘riq. Umumiy xolat va qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: juda tez-tez – toliqish; tez-tez – asteniya, periferik shishlar. 1Shuningdek anoreksiyani ham o‘z ichiga oladi. Klinik tadqiqotlar davomida olingan qo‘shimcha ma‘lumotlar Klinik tekshirishlar davomida Tasigna preparatini tavsiya etilgan dozalarda qabul qilgan pasientlarda 5% dan kamroq (tez-tez – ≥1/100 va <1/10; tez-tez emas – ≥1/1000 va <1/100; yakka ko‘rinishlar tezligi noma‘lum sifatida ko‘rsatilgan) tezlikda rivojlangan quyidagi nojo‘ya reaksiyalar xaqidagi xabarlar quyida keltirilgan. Bu nojo‘ya reaksiyalar, yuqorida ko‘rsatilgan ikki tadqiqotlarning ma‘lumotlariga muvofiq, ularning klinik ahamiyatiga qarab ko‘rsatilgan, va har bir mezon chegaralarida ulaning jiddiyligini kamayishi tartibida joylangan: 1.Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF 60 oylik taxlil Davolashga rezistent yoki o‘zlashtiraolmaslik Ph+ SML-SF va SML-AF (24 oylik taxlil). Infeksiyalar va invaziyalar: tez-tez – follikulit, yuqori nafas yo‘llarini infeksiyalari (shu jumladan faringit, nazofaringit, rinit); tez-tez emas – pnevmoniya, bronxit, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, gerpes virusli infeksiya, kandidoz (shu jumladan og‘iz bo‘shlig‘i kandidozi), gastroenterit; tezligi noma‘lum – sepsis, teri osti abssessi, anal abssess, furunkulyoz, oyoq panjalarining dermatofitiyasi, V gepatitini qayta faollashishi. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar: tez-tez – teri papillomasi; tezligi noma‘lum – og‘iz bo‘shlig‘i papillomasi, paraproteinemiya. Qon va limfa tizimi tomonidan: tez-tez – leykopeniya, eozinofiliya, febril neytropeniya pansitopeniya, limfopeniya, tezligi noma‘lum – trombositopeniya, leykositoz. Immun tizimi tomonidan: tezligi noma‘lum – o‘ta yuqori chezuvchanlik. Endokrin tizimi tomonidan: kam hollarda – gipertireoz, gipotireoz; tezligi noma‘lum – ikkilamchi giperparatireoz, tireoidit. Metabolizm va ovqatlanish tomonidan: juda tez-tez – gipofosfatemiya (shu jumladan qonda fosforning darajasini  kamayishi); tez-tez – elektrolitlar muvozanatini buzilishi (shu jumladan, gipomagniemiya, giperkaliemiya, gipokaliemiya, giponatriemiya, gipokalsiemiya, giperkalsiemiya, giperfosfatemiya), qandli diabet, giperglikemiya, giperxolesterinemiya, giperlipidemiya, gipertrigliseridemiya; tez-tez emas – podagra, degidratasiya, ishtahani kuchayishi, dislipidemiya; tezligi noma‘lum – giperurikemiya, gipoglikemiya. Ruxiyat tomonidan: tez-tez – depressiya, uyqusizlik xavotirlik; tez-tezligi noma‘lum – dezorientasiya, ongni chalkashishi, amneziya, disforiya. Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh aylanishi, periferik neyropatiya, gipesteziya, parasteziya; tez-tez emas – bosh miyaga qon quyilishi, insult, o‘tkinchi ishemik buzilishlar, ishemik insult, migren, xushdan ketish (shu jumladan sinkope), tremor, diqqatni buzilishi, giperssteziya; tez-tezligi noma‘lum – bosh miyada qon aylanishini buzilishi, bazilyar arteriya stenozi, miya shishi, ko‘ruv nervini nevriti, letargiya, dizesteziya, bezovta oyoqlar sindromi. Ko‘rish a‘zolari tomonidan: tez-tez – ko‘zlarga qon quyilishi, periorbital shish, ko‘zlarni qichishishi, kon‘yunktivit, ko‘zlarni qurushi (shu jumladan kseroftalmiya); tez-tez emas – ko‘rishni yomonlashishi, ko‘rishni noaniqligi, ko‘rish o‘tkirligini pasayishi, qovoqlarni shishi, fotopsiya, giperemiya (skleral, kon‘yunktival, okulyar), ko‘zlarni ta‘sirlanishi, kon‘yunktivaga qon quyilishi; tezligi noma‘lum – ko‘ruv nervi diskini shishi, diplopiya, fotofobiya, ko‘zlarni shishi, blefarit, ko‘zlarda og‘riq, xorioretinopatiya, allergik kon‘yunktivit, ko‘z yuzasini kasalliklari. Eshitish a‘zolari va labirint tomonidan: tez-tez – vertigo; tezligi noma‘lum – eshitishni yomonlashishi, quloqlarda og‘riq, quloqlarda shovqin. Yurak tomonidan: tez-tez – stenokardiya, aritmiya (shu jumladan atrioventrikulyar blokada, yurakni xilpillashi, ekstrosistoliyalar, bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, taxikardiya, bradikardiya), palpitasiya, EKG ma‘lumotlari bo‘yicha QT oraliqni uzayishi; tez-tez emas – yurak yetishmovchiligi, miokard infarkti, koronar arteriyalarning kasalliklari, yurakda shovqin, perikardial suyuqlik to‘planishi, sianoz; tezligi noma‘lum – yurak qorinchalari faoliyatini buzilishi, perikardit, yurakni zarb fraksiyasini pasayishi. Qon tomirlar tizimi tomonidan: tez-tez – gipertenziya, yuzni qizib ketishi; tez-tez emas – gipertonik kriz, periferik arteriyalarni oklyuzion kasalligi, o‘zgarib turuvchi oqsoqlik, oyoq-qo‘llardagi arteriyalar stenozi, gematoma, ateroskleroz; tezligi noma‘lum – gemorragik shok, gipotenziya, tromboz, periferik arteriyalar stenozi. Nafas, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan: tez-tez – hansirash, jismoniy harakatda hansirash, burundan qon ketishi, yo‘tal, disfoniya; tez-tez emas – o‘pka shishi, plevral suyuqlik to‘planishi, o‘pkaning interstisial kasalligi, plevrada og‘riq, plevrit, faringolaringeal og‘riq, tomoqni qichishishi; tezligi noma‘lum – o‘pka gipertenziyasi, xushtaksimon nafas, orofaringeal og‘riq. MIY tomonidan: tez-tez – pankreatit, qorinda diskomfort, qorinni dam bo‘lishi, dispepsiya, disgevziya, meteorizm; tez-tez emas – me‘da-ichakdan qon ketishi, melena, og‘iz bo‘shlig‘ini yarasi, gastroezofageal reflyuks, stomatit, qizilo‘ngachda og‘riq, og‘izni qurishi, gastrit, tishlarni sezuvchanligi; tezligi noma‘lum – me‘da va ichak yarasini teshilishi, retroperitoneal qon ketishi, qonli qusish, me‘da yarasi, yarali ezofagit, qisman ichak tutilishi o‘tkazmasligi, enterokolit, gemorroy, diafragmaning qizilo‘ngach teshigini churrasi, rektal qon ketishi, gingivit. Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – giperbilirubinemiya (shu jumladan qonda bilirubinni oshishi); tez-tez – jigar faoliyatini buzilishi; tez-tez emas – gepatotoksiklik, toksik gepatit, sariqlik; tezligi noma‘lum – xolestaz, gepatomegaliya. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: tez-tez – tunda kuchli terlash, ekzema, eshakemi, eritema, gipergidroz, teri ostiga qon quyilishi, akne, dermatit (shu jumldan allergik, eksfoliativ, va xusunbuzar), terini qurushi; tez-tez emas – eksfoliativ toshma, melikamentoz toshmalar, terini og‘rishi, ekximoz, yuzni shishi;  tez-tezligi noma‘lum – psoriaz, ko‘p shaklli eritema, tugunli eritema, terini yarasi, qo‘l-oyoq kaftlari eritrodiasteziyasi sindromi, petexiya, fotosesibilizasiya, qavariq, dermal kista, yog‘ bezlarini giperplaziyasi, teri atrofiyasi, teri rangini o‘zgarishi, terini kepaklanishi, terini giperpigmentasiyasi, terini gipertrofiyasi, giperkeratoz. Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: tez-tez – ko‘krak qafasida skelet-mushak og‘rig‘i, skelet-mushak og‘rig‘i, belda og‘riq, bo‘yin og‘rig‘i, yonboshda og‘riq, mushaklarni bo‘shligi; tez-tez emas – skelet- mushak  tangligi, bo‘g‘imlarni shishi; tezligi noma‘lum – artrit. Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez – pollakiuriya; tez-tez emas – dizuriya, siyishga shoshilinch qistovlar, nikturiya; tezligi noma‘lum – buyrak yetishmovchiligi gematuriya, siydikni ushlolmaslik, xromaturiya. Reproduktiv tizimi va sut bezlari tomonidan, tez-tez emas – sut bezlarida og‘riq, ginekomastiya, erektil disfunksiya, tezligi noma‘lum – sut bezlarini qattiqlashishi, menorragiya, sut bezi so‘rg‘ichlarini shishi. Umumiy xolat va qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: tez-tez – pireksiya, ko‘krak qafasida og‘riq (shu jumladan nokardiologik og‘riq), ko‘krak qafasida diskomfort, lohaslik; tez-tez emas – yuzni shishi, gravitasion shish, grippsimon kasalliklar, et uvishishi, tana haroratini o‘zgarishini xis qilish (shu jumladan qizib ketish hissi, sovuq qotish hissi); tezligi noma‘lum – lokal shish. Tekshirish: juda tez-tez – alaninaminotransferazaning darajasini oshishi, aspartataminotransferazaning darajasini oshishi, lipazaning darajasini oshishi, xolesterin lipoproteinlarini oshishi (shu jumladan past zichlikdagi lipoproteinlar va yuqori zichlikdagi lipoproteinlar),, umumiy xolesterinni oshishi, qonda trigliseridlarning darajasini oshishi; tez-tez – gemoglobinni pasayishi, qonda amilazaning darajasini oshishi, gamma-glutamiltransferazaning darajasini oshishi, qonda kreatinfosfokinazaning darajasini oshishi, qonda alkalinfosfotazaning darajasini oshishi, qonda insulinning darajasini oshishi, tana vaznini kamayishi, tana vaznini oshishi, globulinning darajasini pasayishi; tez-tez emas – qonda laktatdegidrogenazaning darajasini oshishi, qonda mochevinaning darajasini oshishi; tezligi noma‘lum – troponining darajasini oshishi, qonda bog‘lanmagan bilirubinning darajasini oshishi, qonda insulinning darajasini pasayishi, qonda S-peptidning darajasini pasayishi, qonda qalqonsimon bezi oldi bezlari gormonining miqdorini oshishi bo‘lishi mumkin. Laborator ko‘rsatgichlarni normadan siljishi Qonning umumiy va biokimyoviy taxlillarining laboratoriya ko‘rsatgichlarini normadan klinik ahamiyatli yoki yaqqol siljishlari 3-jadvalda ko‘rsatilgan.            Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF         Rezistentlik yoki    o‘zlashtiraolmaslik Ph+   TASIGNA 300mg sutkada ikki marta N = 279% TASIGNA 400mg sutkada ikki marta N = 277% GLIVEK 400mg sutkada bir marta N = 280%   SML-SF N = 321%  SML-LF N = 137% Qonni umumiy taxlili ko‘rsatkichlari           Mielosupressiya:           Neytropeniya 12 11 22 31 42 Trombositopeniya 10 12 9 30 42 Anemiya 4 5 6 11 27 Biokimyoviy ko‘rsatkichlar           Kreatininni Oshishi 0 0 <1 1 <1 Lipazani oshishi 9 10 4 18 18 AST ni oshishi 1 3 1 3 2 ALT ni oshishi 4 9 3 4 4 Gipofosfatemiya 8 10 10 17 15 Bilirubinni (umumiy) oshishi 4 9 <1 7 9 Glyukozani oshishi 7 7 <1 12 6 Xolesterinni (umumiy) oshishi 0 1 0 * * Trigliseridlar- ni oshishi 0 <1 0 * * * ko‘rsatkich aniqlanmagan. Chuqur barqaror malekulyar javob reaksiyasiga erishilgan Ph+ SML-SF bo‘lgan pasientlarda davolashni to‘xtatish. Tasigna preparati bilan davolash to‘xtatilgandan so‘ng remissiya davrida pasientlarda davolash to‘xtatilgunigacha bo‘lgan davrga nisbatan skelet-mushak tizimi tomonidan quyidagi noxush simptomlar xususan: mialgiya, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, bo‘g‘imlarda og‘riq, suyaklarda og‘riq, belda og‘riq yoki skelet-mushak og‘rig‘i ko‘proq kuzatilishi mumkin. Postmarketing xabarlar va adabiyotlarda keltirilgan nojo‘ya reaksiyalar (tezligi noma‘lum) Quyidagi nojo‘ya reaksiyalar Tasigna preparatini postmarketing qo‘llash tajribasida spontan xabarlar orqali, adabiyotlardan, keng imkoniyatli dasturlar va global qayd etish tadqiqotlariga k mansub bo‘lmagan klinik tadqiqotlardan olingan. Ushbu reaksiyalar xaqida xabarlar uchrash tezligi noma‘lum va aniqlanmagan miqdordagi shaxslar guruhidan ixtiyoriy ravishda olinganligi tufayli nojo‘ya reaksiyalarning ishonchliligini baholash va uchrash tezligini yoki nilotinibni qo‘llash bilan o‘zaro bog‘liqligini aniqlash imkoni har doim ham bo‘lmagan. Tezligi noma‘lum – o‘sma lizisi sindromi bo‘lishi mumkin.   Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Nilotinibga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik bo‘lganida qo‘llash mumkin emas. Dorilarning o‘zaro ta‘siri Nilotinib asosan jigarda metabolizmga uchraydi, shuningdek ko‘pchilik preparatlarning eflyuks nasosi, R-glikoproteni (Pgp) ning substrati hisoblanadi. Shunday qilib, nilotinibni so‘rilishi va keyinchalik tizimli so‘rilgan nilotinibni chiqarilishiga CYP3A4 va/yoki Pgp ni ingibisiya qiluvchi preparatlar ta‘sir qilishi mumkin. Qon zardobida nilotinibning konsentra