SOFOLED tabletkalari 400mg/90mg N6

Инструкция SOFOLED tabletkalari 400mg/90mg N6

• Qadoqda soni

  6

• Umumiy ma'lumot

  SOFOLED tabletkalari 400mg/90mg N6 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA SOFOLED SOFOLED   Preparatning savdo nomi: SOFOLED Ta‘sir etuvchi moddalar (XPN): ledipasvir va sofosbuvir Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar Tarkibi: Qobiq bilan qoplangan 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi: faol modda: 90 mg ledipasvir va 400 mg sofosbuvir; yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati, Opadray II 85G58977 oq, tozalangan suv. Ta‘rifi: oval shaklli, ikki tomonlama silliq, och-sariq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: viruslarga qarshi preparat. ATX kodi: J05AX15 Farmakologik xususiyatlari Ta‘sir mexanizmi Ledipasvir RNK replikasiyasi va SGV virionlari komponovkasi uchun zarur element hisoblangan SGV NS5A oqsiliga ta‘sir ko‘rsatuvchi SGV ingibitori hisoblanadi. Ushbu bosqichda NS5A ni ledipasvir tomonidan ingibisiya qilinishining biokimyoviy isboti yo‘q, chunki NS5A fermentativ faoliyatga ega emas. Qarshi ta‘sir ko‘rsatish va kesishgan rezistentlik bo‘yicha o‘tkazilgan in vitro sharoitdagi tadqiqotlar ledipasvir uchun nishon element hisoblangan NS5A oqsiliga ta‘sir ko‘rsatishini namoyish qilgan. Sofosbuvir virus replikasiya uchun zarur bo‘lgan RNK-bog‘liq RNK polimerazaning NS5A oqsilining pan-genotip ingibitori hisoblanadi. Sofosbuvir nukleotid hisoblanadi, u xujayra ichida metabolizmga uchraydi, natijada NS5A polimiraza yordamida SVG RNK siga kiritilishi mumkin bo‘lgan farmakologik jihatdan faol bo‘lgan uridin trifosfati (GS-461203) analogi hosil bo‘ladi va virus replikasiyasi zanjirini uzuvchi agent sifatida ishtirok etadi. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) odam DNK va RNK-polimirazalarini ham, mitoxondriylarning RNK-polimerazalarining ham ingibitori hisoblanmaydi. Farmakokinetikasi So‘rilishi SGV-infeksiyalangan pasientlar tomonidan ledipasvir/sofosbuvir majmuasi peroral qabul qilingandan keyin qon plazmasidagi ledipasvirning o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza yuborilgandan 4,0 soatdan keyin kuzatilgan. Sofosbuvir tez so‘rilgan va qon plazmasidagi o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza yuborilgandan taxminan 1 soatdan keyin kuzatilgan. GS-331007 ning qon plazmasidagi o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza qabul qilingandan 4 soatdan keyin kuzatilgan. SGV-infeksiyalangan pasientlar guruhlarining farmakokinetikasini tahlilidan kelib chiqib, ledipasvir (n=2113) uchun, sofosbuvir (n=1542) uchun va GS-331007 (n=2113) uchun AUC0-24 ning o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichimuvofiq ravishda 7290, 1320 va 12000 ng*soat/ml ni tashkil qilgan. Ledipasvir, sofosbuvir va GS-331007 uchun Smax ning barqaror ko‘rsatkichi muvofiq ravishda 323, 618 va 707 ng/ml ni tashkil qilgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC va Smax sog‘lom katta pasientlarda va SGV infeksiyasi bo‘lgan pasientlarda bir xil bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga nisbatan sog‘lom sub‘ektlarda (n=191) ledipasvirning AUC0-24 va Smax muvofiq ravishda 24% va 32% ni tashkil qilgan. Ledipasvirning AUC darajasi 3 mg dan 100 mg gacha dozada qo‘llanilganda proporsional bo‘lgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC darajasi 200 mg dan 400 mg gacha dozalar diapazonida taxminan proporsional bo‘lgan. Ovqatning ta‘siri Ovqat qabul qilish yuzasidan ledipasvir/sofosbuvirning bir martalik dozasini o‘rtacha yog‘lik yoki yog‘lik ovqat bilan qabul qilish sofosbuvirning AUC0-inf taxminan ikki marta oshiradi, ayni vaqtda sofosbuvirning Smax ga sezilarli ta‘sir ko‘rsatmaydi. GS-331007 ga ta‘siri har qanday ovqat turlari qabul qilinganda o‘zgarishga moyilligi kuzatilmagan. Shuning uchun Ledipasvir va Sofosbuvir tabletkalarini ovqatlanishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin. Taqsimlanishi Ledipasvir qon plazmasidagi oqsillar bilan 99,8% dan ko‘proq bog‘lanadi. [14S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi sog‘lom sub‘ektlar tomonidan qabul qilingandan keyin 14S-radiofaol qon xajmini plazma xajmiga nisbati taxminan 0,51 va 0,66 ni tashkil qilgan. Sofosbuvir odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 61-65% ni tashkil qiladi va ushbu bog‘lanish darajasi 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha diapazonida dori preparatining konsentrasiyasiga bog‘liq emas. GS-331007 odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish darajasi minimal darajada bo‘lgan. Sog‘lom sub‘ektlar tomonidan [14S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin 14S-radiofaol qon xajmini plazma xajmiga nisbati taxminan 0,7 ni tashkil qilgan. Biotransformasiyasi In vitro sharoitda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4 fermentlari tomonidan ledipasvirning metabolizmi kuzatilmagan. Noma‘lum mexanizm orqali sekin oksidlanish metabolizmi belgilari kuzatilgan. [14S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin tizimli ta‘siri faqat dastlabki dori moddasi (>98%) orqali amalga oshgan. Ledipasvirning o‘zgarmas darajasi ko‘pchilik tekshiriluvchilarning axlatida ham aniqlangan. Sofosbuvirning metabolizmi asosan jigarda amalga oshadi; ushbu jarayon natijasida nukleozid trifosfatning farmakologik faol analogi GS-461203 hosil bo‘ladi. Faol moddaning mavjudligi kuzatilmaydi. Metabolik faollashish yo‘li odam katepsin A yoki karboksilesteraza 1 tomonidan katalizasiya qilanadigan molekulaning karboksil murakkab efir qismini ketma-ket gidrolizini o‘z ichiga oladi. Defosforilizasiya natijasida nukleozidning GS-331007 metabolitini hosil bo‘lishiga olib keladi, u faol qayta fosforlanishi mumkin va in vitro sharoitda SGV ga qarshi xususiyatlarga ega emas. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasida GS-331007 ning ulushi umumiy tizimli ta‘sirning taxminan 85% ni tashkil qiladi. Chiqarilishi [14S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin ahlatda radifaollikning yuqoriroq darajasi (86%) bilan axlat va siydikda [14S]-radiofaollikni o‘rtacha umumiy tiklanishi 87% ni tashkil qiladi. Ahlat bilan chiqariladigan ledipasvirning o‘zgarmas miqdori qabul qilingan dozaning taxminan 70% ni tashkil qilgan, oksidlangan metabolitining darajasi esa qabul qilingan dozaning 2,2% ni tashkil qilgan. Ushbu ma‘lumot ledipasvirni safro bilan chiqarilishi chiqarilishning asosiy yo‘li, buyrak orqali chiqarilishi esa – ikkilamchi (taxminan 1%) ekanligini namoyish etadi. Ledipasvir/sofosbuvirning dozasi och qoringa qabul qilingandan keyin sog‘lom ko‘ngillilarda aniqlangan ledipasvirning yakuniy fazadagi o‘rtacha yarim chiqarilish davri 47 soatni tashkil qilgan. [14S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin dozani o‘rtacha umumiy tiklanishi 92% ni tashkil qilgan, siydikda, axlatda va chiqarilayotgan nafasda muvofiq ravishda taxminan 80%, 14% va 2,5% ni tashkil qilgan. Siydikda sofosbuvir dozasining ko‘p miqdori (78%) GS-331007 ko‘rinishida, 3,5% esa sofosbuvir ko‘rinishida chiqarilgan. Bu ma‘lumotlar faol sekresiya sharoitida amalga oshiriluvchi buyrak klirensi GS-331007 ni chiqarilishining asosiy yo‘li ekanligidan dalolat beradi. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasi qabul qilingandan keyin sofosbuvir va GS-331007 ning o‘rta yarim chiqarilish davri muvofiq ravishda 0,5 va 27 soatni tashkil etgan. Ledipasvir ham, sofosbuvir ham jigar orqali o‘zlashtirish va organik kationlar tashuvchilari (OST) 1, anionlarni tashilishini amalga oshiruvchi organik polipeptid (OATR) 1V1 yoki OATZ1V3 ning substrati hisoblanmaydi. GS-331007 jigar tashuvchilari, shu jumladan anionlarni tashuvchilari (OAT)1, OAT3 yoki OST2 substrati hisoblanmaydi. In vitro sharoitda ledipasvir/sofosbuvirni boshqa tibbiy mahsulotlarga ta‘sir ko‘rsatish darajasi Klinik sharoitlarda erishiladigan konsentrasiyalarda ledipasvir jigar tashuvchilari, shu jumladan OATR 1V1 yoki 1V3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, ko‘pchilik dori preparatlari va toksik moddalarning (MATE) 1 ekstruziyasini amalga oshiruvchi moddalar, ko‘pchilik dorilarga rezistentlik oqsili (MRP) 2 yoki MRP4 ning ingibitori hisoblanmaydi. Sofosbuvir va GS-331007 P-glikoprotein, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 kabi dori vositalarining tashuvchilarining ingibitori hisoblanmaydi. GS-331007 ham OAT1, OCT2 va MATE1 ingibitori hisoblanmaydi. Sofosbuvir va GS-331007 CYP yoki uridindifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGG) 1A1 ingibitori yoki induktori hisoblanmaydi. Aholining alohida guruhlari uchun farmakokinetikasi Jins va irq Ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni turli irq vakillari tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni erkaklar va ayollar tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Ayollarda (erkaklarga nisbatan) ledipasvirning AUC va Smax 77% va 58% ga yuqori bo‘lgan; shunga qaramasdan jins va ledipasvirning ta‘siri o‘rtasida bog‘liqlik klinik ahamiyatli deb baholanmagan. Keksa odamlar SGV-infeksiyalangan sub‘ektlarda preparatning farmakokinetik tahlili tekshirilgan yosh diapazonida (18 yoshdan 80 yoshgacha) yosh ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatdi. Ledipasvir/sofosbuvirning klinik tadqiqotida 65 yosh va undan katta 117 nafar pasientlar ishtirok etgan. Buyrak yetishmovchiligi Ledipasvirning farmakokinetikasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi (eGFR < 30 ml/min Kokkroft-Golt tenglamasini qo‘llash bilan, o‘rtacha ko‘rsatkich [diapazon] CrCl  – 22 [17-29] ml/min) bo‘lgan SGV bo‘lmagan pasientlarga ledipasvirni 90 mg bir martalik dozasini yuborish bilan o‘rganilgan. Sog‘lom sub‘ektlarda va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan shaxslarda ledipasvirning farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Sofosbuvirning farmakokinetikasi SGV bo‘lmagan buyrak faoliyatini ahamiyatsiz (eGFR  ≥ 50 va< 80 ml/min/1,73 m2), o‘rtacha (eGFR ≥ 30 va< 50 ml/min/1,73 m2), og‘ir (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) va gemodializni o‘tkazishni talab etuvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan sub‘ektlarda sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilgandan keyin tekshirishilgan. Jigar faoliyati normal bo‘lgandagiga (eGFR >80 ml/min/1,73m2) nisbatan ahamiyatsiz, o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC0–inf muvofiq ravishda 61%, 107% va 171% ga yuqori bo‘lgan, GS-331007 ning esa muvofiq ravishda 55%, 88% va 451% ga yuqori bo‘lgan. Buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan shaxslarda sofosbuvirning AUC0–inf sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin qabul qilinganda 28% ga yuqori va sofosbuvir gemodializdan 1 soatdan keyin qabul qilinganda 60% ga yuqori bo‘lgan. GS-331007 ning AUC0–inf buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin yoki 1 soatdan keyin qabul qilinganda buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan muvofiq ravishda kamida 10 va 20 marta yuqori bo‘lgan. GS-331007 taxminan 53% ga teng chiqarilish koeffisenti bilan gemodializ yordamida chiqarilgan. 400 mg sofosbuvir dozasi yuborilgandan keyin 4 soatlik gemodializ sofosbuvirning qabul qilingan dozasining 18% ni chiqarilishiga olib kelgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlar uchun sofosbuvirning xavfsizligi va samaradorligi baholangan. Jigar yetishmovchiligi Ledipasvirning farmakokinetikasi og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pyu bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan SGV bo‘lmagan pasientlarda ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasini yuborish yo‘li bilan o‘rganilgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar va buyrak faoliyati normal bo‘lgan nazorat guruhidagi pasientlarda ledipasvirning plazmadagi darajasi (AUCinf) bir xil bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz ledipasvirning ta‘siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini namoyish qilgan. Sofosbuvirning farmakokinetikasi o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pyu bo‘yicha V va S sinflari) bo‘lgan SGV-infeksiyalangan pasientlarga 400 mg dozani yetti kun davr davomida qabul qilgandan keyin tekshirilgan. Jigar faoliyati normal bo‘lgandagiga nisbatan o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC0-24 muvofiq ravishda 126% va 143% ga yuqori bo‘lgan, GS-331007 ning AUC0-24 – muvofiq ravishda 18% va 9% ga yuqori bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz sofosbuvir va GS-331007 ning ta‘siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini namoyish qilgan. Tana vazni Farmakokinetik tahlil natijalariga muvofiq tana vazni sofosbuvirning organizmiga ta‘siriga ahamiyatli samara ko‘rsatmaydi. Tana vazni oshishi bilan ledipasvirning ta‘siri kamayadi, lekin bu kamayish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Bolalar Ledipasvir, sofosbuvir va GS-331007 ning farmakokinetikasi bolalarda aniqlanmagan. Qo‘llanilishi SOFOLED preparati kattalarda surunkali S gepatitini (SSG) davolash uchun qo‘llanadi. Qo‘llash usuli va dozalari SOFOLED preparati bilan davolashni infeksion surunkali S gepatitini (SSG) davolashga ixtisoslashgan shifokor tomonidan olib borilishi kerak. Tabletkani ovqatlanishdan qat‘iy nazar butunligicha yutish kerak. Achchiq ta‘mi tufayli tabletkani chaynash yoki maydalash tavsiya etilmaydi. Pozologiya SOFOLED preparatining tavsiya etilgan dozasi ovqatlanishdan qat‘iy nazar kuniga 1 tabletkani tashkil etadi. 1-jadval: SOFOLED tabletkalari bilan davolashning tavsiya etilgan davomiyligi va pasientlarning ayrim kichik guruhlari uchun ribavirinni birga qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar Pasientlarning guruhlari* Davolash Davomiyligi 1 yoki 4 genotipli SSG bo‘lgan pasientlar Jigar sirrozi bo‘lmagan pasientlar «SOFOLED» preparati 12-hafta. – avval davolanmagan 1 genotip virusli pasientlarni davolagan hollarda davolash davomiyligi 8 haftani tashkil etishi mumkin. – avval noma‘lum tipdagi davolangan pasientlarni davolagan hollarda davolash davomiyligi 24 haftani tashkil qilishi mumkin. Kompensasiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan pasientlar qabul qiladi «SOFOLED» preparati 24 hafta davomida. – klinik kasallikni rivojlanishining past xavfi, shuningdek keyingi davolash variantlariga ega pasientlarda 12 haftalik davolash kursini ko‘rib chiqish mumkin. Dekompensasiyalangan jigar  sirrozi, shuningdek jigar transplantasiyasi o‘tkazilgan (o‘tkazish rejalashtirilgan) pasientlar «SOFOLED» preparatini ribavirin bilan majmuada qabul qilishlari kerak 24 hafta. 3 genotipli SSG bo‘lgan pasientlar Jigar sirrozi bo‘lgan i yoki avvalgi davolash natijalari muvaffaqiyatsiz bo‘lgan pasientlar «SOFOLED» preparati ribavirin bilan majmuada 24 hafta. * shu jumladan odam immun tanqisligi virusi (OITV) bilan koinfeksiyalangan pasientlar. Ribavirin bilan majmuada qo‘llanilganda ribavirin dori vositasining qisqacha xarakteristikasiga diqqatni qaratish kerak. Davolash uchun ribavirinni qo‘llash zarur bo‘lgan dekompensasiyalangan sirrozi bo‘lmagan pasientlarda (1-jadval) ribavirinning kunduzgi dozasi tana vaznidan (< 75 kg 1000 mg va ≥ 75 kg = 1200 mg) kelib chiqib hisoblanadi, bunda preparat ikkita teng dozalar ko‘rinishida ovqat bilan qabul qilinadi. Dekompensasiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan pasientlarda ribavirinning boshlang‘ich dozasi 600 mg ni (bo‘lingan kunduzgi doza) tashkil etadi. Agar boshlang‘ich doza yaxshi o‘zlashtirilsa, preparatning dozasini kuniga 1000-1200 mg (1000 mg tana vazni < 75 kg va 1200 mg tana vazni ≥ 75 kg pasientlar uchun) maksimal darajagacha oshirish mumkin. Agar boshlang‘ich doza pasient tomonidan tegishli ravishda o‘zlashtirilmasa, uni gemoglobinning darajasidan kelib chiqib, klinik ko‘rsatmalarga qarab qisqartirish kerak. Kuniga 1000-1200 mg dozani qabul qilayotgan pasientlar uchun ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish. Agar SOFOLED preparatini ribavirin bilan majmuada qo‘llanilganda pasientda ribavirinni qabul qilish bilan potensial bog‘liq jiddiy nojo‘ya reaksiyalar kuzatilsa, ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish kerak yoki ushbu dori vositasini (zaruratga qarab) nojo‘ya reaksiya o‘tib ketmaguncha yoki ahamiyatli darajada kamaymaguncha to‘xtatish kerak. 2-jadvalda pasientning qonidagi gemoglobinning konsentrasiyasi va uning yuragining holatiga qarab dozaga tuzatish kiritish va qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha tavsiyalar berilgan. 2-jadval: SOFOLED bilan birga qo‘llanilganda ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar Laborator ma‘lumotlar Ribavirinning dozasini kuniga 600 mg gacha kamaytirish, agar: Ribavirinni qabul qilishni to‘xtatish, agar: Yurak kasalligi bo‘lmagan pasientlardagi gemoglobin darajasi <10 g/dl. <8,5 g/dl. Yurakning barqaror kasalligi bo‘lgan pasientlardagi gemoglobin darajasi 4-haftalik davolash davrining istalgan vaqtida gemoglobin darajasini ≥ 2 g/dl ga kamayishi Qisqartirilgan dozani 4 hafta davomida qo‘llashga qaramasdan < 12 g/dl kamayishi. Agar laborator og‘ishlar yoki ma‘lum klinik ko‘rinishlar tufayli ribavirinni qabul qilishdan voz kechishga to‘g‘ri kelsa, ribavirinni kuniga 600 mg doza qabul qilishni takroran boshlash va keyinchalik dozani kuniga 800 mg gacha oshirishga urinib ko‘rish kerak. Shunga qaramasdan, ribavirinning dozasini dastlabki buyurilgan darajagacha (kuniga 1000-1200 mg) oshirish tavsiya etilmaydi. Pasientlar dozani qabul qilgandan keyin 5 soat davomida qusish paydo bo‘lsa, qo‘shimcha tabletkani qabul qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Agar qusish doza qabul qilgandan 5 soatdan keyinroq paydo bo‘lsa, qo‘shimcha tabletkani qabul qilishga ehtiyoj yo‘q. Dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan hollarda (buyurilgan vaqtdan 18 soatgacha bo‘lgan davrda) pasientlar dozani iloji boricha tezroq qabul qilishlari kerak, bunda keyingi doza ko‘rsatilgan vaqtda qabul qilinishi kerak. Agar 18 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgan bo‘lsa, pasientlar qabul qilishning buyurilgan grafigiga muvofiq keyingi dozani qabul qilish vaqtini kutishlari kerak. Pasientlar preparatning ikki marta dozasini qabul qilish mumkin emasligi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Keksa odamlar Keksa odamlar uchun qabul qilinayotgan dozaga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Buyrak yetishmovchiligi Ahamiyatsiz va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar SOFOLED tabletkalarining dozasiga tuzatish kiritishga muhtoj emaslar. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kalavalar filtrasiyasi tezligi [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) yoki gemodializ o‘tkazish talab etiladigan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi (BETB) bo‘lgan pasientlarda SOFOLED tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Jigar yetishmovchiligi Ahamiyatsiz, o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pyu bo‘yicha A, V yoki S sinflari) bo‘lgan pasientlarda SOFOLED tabletkalarining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Dekompensasiyalangan sirrozi bo‘lgan pasientlarda ledipasvir/ sofosbuvir majmuasining xavfsizligi va samaradorligi tekshirilmagan. Bolalar SOFOLED tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarni davolaganda tekshirilmagan. Ma‘lumotlar yo‘q. Nojo‘ya ta‘sirlari Ledipasvir/sofosbuvir majmuasining xavfsizligini baholash 3 faza uchta klinik tadqiqotlar natijalaridan olingan ma‘lumotlarga asoslanadi. Bu klinik tadqiqotlarda ledipasvir/sofosbuvir majmuasini 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan muvofiq ravishda 215, 539 va 326 nafar pasientlar ishtirok etgan; shuningdek ledipasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan muvofiq ravishda 216, 328 va 328 nafar pasientlar ishtirok etgan. Ushbu tadqiqotlar ledipasvir/sofosbuvir qabul qilmagan nazorat guruhlarini o‘z ichiga olmagan. Keyingi ma‘lumotlar ledipasvir/sofosbuvirning xavfsizligini ikki tomonlama yashirin (12 hafta) va jigar sirrozi bo‘lgan 155 nafar pasientlarda plasebo ma‘lumotlarini o‘z ichiga oladi. Nojo‘ya reaksiyalar tufayli davolashni muddatidan oldin tugatgan pasientlar ulushi ledipasvir/sofosbuvirni 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan pasientlarda muvofiq ravishda 0%, <1% va 1% va ledipasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan pasientlarda muvofiq ravishda <1%, 0% va 2% ni tashkil qilgan. Klinik tadqiqotlar jarayonida xolsizlik va bosh og‘rig‘i plasebo guruhidagi pasientlarga nisbatan ledipasvir/sofosbuvir qabul qilgan pasientlarda ko‘proq uchraydigan nojo‘ya reaksiya bo‘lgan. Ledipasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada qo‘llashni tekshirishda ushbu davolashdagi ko‘proq uchraydigan nojo‘ya reaksiyalar kutilayotgan nojo‘ya reaksiyalarni tez-tezligini yoki og‘irlik darajasini oshishisiz ribavirinning xavfsizlik profiliga mos kelgan. Quyidagi nojo‘ya reaksiyalar SOFOLED tabletkalari uchun aniqlangan (3-jadval). Ushbu nojo‘ya reaksiyalar quiyda a‘zolar tizimlari va namoyon bo‘lish tez-tezligi bo‘yicha keltirilgan. Tez-tezlik darajalari quyidagi sxema bo‘yicha aniqlanadi: ko‘proq tarqalgan (≥1/10), tarqalgan (≥1/100, <1/10), tarqalmagan (≥1/1000, <1/100), kam hollarda (≥1/10,000, <1/1 000), juda kam hollarda (<1/10,000). 3-jadval: SOFOLED tabletkalari uchun aniqlangan nojo‘ya reaksiyalar Tez-tezlik «SOFOLED» preparati Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: Juda tez-tez Bosh og‘rig‘i Umumiy buzilishlar Juda tez-tez Toliqish   Bolalar SOFOLED tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarni davolaganda tekshirilmagan. Ma‘lumotlar yo‘q. Alohida nojo‘ya reaksiyalarning ta‘rifi Yurak aritmiyalari SOFOLED tabletkalarini amiodaron va/yoki yurak qisqarishlari tez-tezligini kamaytiruvchi boshqa preparatlar bilan majmuada bradikardiyaning og‘ir shakllari va yurak blokadasi o‘rganilgan. Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Faol moddalari yoki har qanday yordamchi moddalariga o‘ta yuqori sezuvchanlik. Rozuvastatin yoki Dalachoy (Hypericum perforatum) bilan birga qo‘llash mumkin emas (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang). Dorilarning o‘zaro ta‘siri SOFOLED tabletkalari ledipasvir va sofosbuvir saqlaganligi tufayli, ushbu ta‘sir etuvchi moddalar uchun aniqlangan har qanday o‘zaro ta‘sirlar SOFOLED tabletkalarini qo‘llaganda kuzatilishi mumkin. Boshqa tibbiy mahsulotlarning samaradorligiga SOFOLED tabletkalarining potensial ta‘siri In vitro sharoitda Ledipasvir R-glikoprotein va sut bezi rakining rezistentligi oqsili (SBRRO) sifatida namoyon bo‘ladi va u bilan birga qabul qilingan ushbu tashuvchi moddalarning substratlarining ichki so‘rilish darajasini oshirishi mumkin. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari ledipasvir CYP3A4, CYP2C va UGT1A1 kabi metabolizmga uchraydigan fermentlarning kuchsiz induktori sifatida namoyon bo‘lishi mumkin. Ledipasvir/sofosbuvir birga qo‘llanilgan hollarda ushbu fermentlarning substratlari hisoblangan komponentlarning qon plazmasidagi darajasi kamayishi mumkin. In vitro sharoitda ledipasvir CYP3A4 va UGT1A1 fermentlarining ichki so‘rilish ingibitorlari sifatida namoyon bo‘ladi. Ushbu fermentlar tomonidan parchalanadigan tor terapevtik diapazonga ega tibbiy preparatlarni ushbu jarayonni sinchkovlik bilan kuzatib, alohida ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak. SOFOLED tabletkalarining samaradorligiga boshqa tibbiy mahsulotlarning potensial ta‘siri Ledipasvir va sofosbuvir ularni tashilishini amalga oshiruvchi R-glikoprotein, shuningdek sut bezi rakining rezistentlik oqsili (SBRRO) substrati hisoblanadi, ayni vaqtda GS-331007 bunday hisoblanmaydi. R-glikoproteinning potensial induktori hisoblangan tibbiy preparatlar (masalan, rifampisin, teshik dalachoy, karbamazepin va fenitoin) qon plazmasida ledipasvir va sofosbuvirning konsentrasiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu o‘z navbatida ledipasvir/sofosbuvir majmuasining terapevtik samarasini pasayishiga olib keladi. Shuning uchun bunday preparatlarni SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilish mumkin emas. R-glikoprotein va/yoki SBRRO ni ingibisiya qiluvchi dori vositalari bilan birga qo‘llash plazmada ledipasvir va sofosbuvirning konsentrasiyasini oshirishi mumkin, bunda GS-331007 ning konsentrasiyasi oshadi. Shuning uchun Ledipasvir va Sofosbuvir tabletkalari R-glikoprotein va/yoki SBRRO ni ingibitorlari bilan birga qo‘llanishi mumkin. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasining CYP450s yoki UGT1A1 fermentlari bilan klinik ahamiyatli tibbiy o‘zaro ta‘sir ehtimoli kam. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasini boshqa tibbiy mahsulotlar bilan o‘zaro ta‘siri 4-jadvalda tibbiy mahsulotlar bilan ma‘lum yoki potensial klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta‘sirlari keltirilgan (unda o‘rtacha geometrik kvadratlarning nisbatining [GLSM] 90% ishonch intervali (II) dastlabki aniqlangan ekvivalentlikning chegaralari diapazonida “↔”, yuqori “↑” yoki past “↓” bo‘lgan). Tibbiy mahsulotlarning ta‘riflangan o‘zaro ta‘siri ledipasvir/sofosbuvir majmuasi yoki ledipasvir va sofosbuvirning alohida moddalar sifatida o‘tkazilgan tadqiqot natijalariga asoslanadi yoki ledipasvir/sofosbuvir majmuasi uchun ushbu o‘zaro ta‘sir taxmin qilinadi. Ushbu-jadval to‘liq ma‘lumot saqlamaydi. 4-jadval: SOFOLED tabletkalarini boshqa tibbiy mahsulotlar bilan o‘zaro ta‘siri Terapevtik toifalar bo‘yicha tibbiy mahsulot Tibbiy mahsulotning darajasiga ta‘siri AUC, Cmin, Cmina, buchun o‘rtacha nisbat (90% ishonchintervali) SOFOLED tabletkalari bilan birga qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar KISLOTALIKNI PASAYTIRUVCHI PREPARATLAR   pH oshganida ledipasvirning eruvchanlik darajasi kamayadi. Me‘dada pH darajasini oshiruvchi tibbiy preparatlar ehtimol ledipasvirning konsentrasiyasini pasayishiga olib keladi. Antasidlar   Masalan alyumin yoki magniy gidroksidi; kalsiy karbonati O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (me‘dada pH darajasini oshishi) Antasidlar va SOFOLED tabletkalarini qabul qilishni ajratish (4 soatlik oraliq) tavsiya etiladi. H2-reseptorlarantagonistlari   Famotidin (bir martalik doza 40 mg)/ ledipasvir (bir martalik  doza 90 mg)v/ sofosbuvir (bir martalik doza 400 mg)v, g SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilinuvchi Famotidin g Simetidind Nizatidind Ranitidind Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Sofosbuvir ↑   Cmax 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (me‘dada pH darajasini oshishi) H2-reseptorlarantagonistlarifamotidinning kuniga ikki marta 40 mg dozasiga ekvivalent dozadan yuqori bo‘lmagan dozada SOFOLED tabletkalari bilan birga yoki alohida qabul qilinishi mumkin. Famotidin (bir martalik doza 40 mg)/ ledipasvir (bir martalik  doza 90 mg)v/ sofosbuvir (bir martalik doza                400 mg)v, g SOFOLED tabletkalaridan 12 soat oldin qabul qilinuvchi Famotidin g Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (me‘dada pH darajasini oshishi) Proton nasosi ingibitorlari (blokatorlari)   Omeprazol (bir martalik doza 20 mg)/ ledipasvir (bir martalik  doza 90 mg)v/ sofosbuvir (bir martalik doza 400 mg)v SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilinuvchi Omeprazol Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold Ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (me‘dada pH darajasini oshishi) Proton nasosi ingibitorining 20 mg dozasiga ekvivalent dozasi SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilinishi mumkin. Proton nasosi ingibitorlarini SOFOLED tabletkalaridan oldin qabul qilish mumkin emas. ANTIARITMIK PREPARATLAR Amiodaron O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Agar faqat boshqa muqobil usullar mavjud bo‘lmasagina qo‘llash mumkin. SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilinganda ushbu tibbiy mahsulotni sinchkovlik bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. Digoksin O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: ↑ Digoksin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-glikoproteinni ingibisiya qilinishi) SOFOLED tabletkalarini digoksin bilan birga qo‘llash digoksinning konsentrasiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Digoksinni SOFOLED tabletkalari bilan birga qo‘llanilganda ehtiyotkorlikka rioya qilish va konsentrasiyasini sinchkovlik bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. ANTIKOAGULYANT PREPARATLAR Dabigatran eteksilati O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: ↑ Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-glikoproteinni ingibisiya qilinishi) Dabigatran eteksilatini SOFOLEDtabletkalari bilan birga qabul qilinganda klinik monitoring, qon ketishi va anemiya belgilarini kuzatish tavsiya etiladi. Koagulyasion sinamalar pasientlarda dabigatranning ortiqcha miqdori chaqirgan qon ketishi xavfini paydo bo‘lishini aniqlashga yordam beradi. TIRISHISHGA QARSHI VOSITALAR Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital Okskarbazepin O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (P-glikoproteinni induksiya qilinishi) SOFOLED tabletkalarini karbamazepin, fenitoin, fenobarbital yoki  oksabarzepin bilan birga qo‘llash ehtimol  ledipasvir va sofosbuvirning  konsentrasiyasni pasaytirishi mumkin, bu SOFOLEDtabletkalariningterapevtik samarasini pasaytirishi mumkin. Shuning uchun SOFOLED tabletkalarini karbamazepin, fenitoin, fenobarbital yoki oksakarbazepin bilan birga qabul qilish mumkin emas. ANTIBAKTERIAL PREPARATLAR Rifampisin (600 mg kuniga bir marta/ ledipasvir (bir martalik doza 90 mg)g O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: Rifampisin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Kuzatishlar: Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (P-glikoproteinni induksiya qilinishi) SOFOLED tabletkalarini P-glikoproteinning kuchli induktori rifampisin bilan birga qo‘llash mumkin emas.                                               SOFOLED tabletkalarini rifabutin yoki rifapentin bilan birga qo‘llash ehtimol ledipasvir va sofosbuvirning konsentrasiyasini pasayishini chaqiradi, bu SOFOLED tabletkalarining terapevtik samarasini pasayishiga olib keladi. Shuning uchun bunday birgalikdagi qo‘llash tavsiya etilmaydi. Rifampisin (600 mg kuniga bir marta)/ ledipasvir (bir martalik doza 90 mg)g O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: Rifampisin: ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Kuzatishlar: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (P-glikoproteinni induksiya qilinishi) Rifabutin Rifapentin O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan Kutilgan natija: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-glikoproteinni induksiya qilinishi) SGV MAHSULOTLARI Simeprevir (150 mg kuniga bir marta)/ ledipasvir (30 mg kuniga bir marta) Simeprevir ↑   Cmax 2,61 (2,39, 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96) Ledipasvir ↑   Cmax 1,81 (1,69, 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07) Simeprevirni SOFOLED tabletkalari bilan birga qabul qilinganda ledipasvir, sofosbuvir va simeprevirning konsentrasiyasi oshirilishi kerak. Birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Simeprevirz Simeprevir ↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33) Sofosbuvir ↑   Cmax 1,91 (1,26, 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44) GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37) OITV ni DAVOLASH UCHUN VIRUSLARGA QARSHI PREPARATLAR, TESKARI TRANSKRIPTAZA INGIBITORLARI Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir dizoproksil fumarati (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ kuniga bir marta)/ ledipasvir (90 mg kuniga bir marta)v/ sofosbuvir (400 mg kuniga bir marta)v, g Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99) Emtrisitabin ↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Tenofovir ↑   Cmax 1,79 (1,56, 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13) SOFOLED tabletkalari yoki efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir dizoproksil fumaratining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Emtrisitabin/rilpivirin/ tenofovir dizoproksil fumarati (200 mg/ 25 mg/ 300 mg/ kuniga bir marta/ ledipasvir (90 mg kuniga bir marta)v/ sofosbuvir (400 mg kuniga bir marta)v, g Emtrisitabin ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15) Rilpivirin ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) Sofosbuvir