LAEN tabletkalari 600mg N4

Инструкция LAEN tabletkalari 600mg N4

• Dori shakli

  Блистерда 4 ёки 10 та таблеткадан. 1 та блистердан тиббиётда қўлланилишига доир йўриқномаси билан бирга картон ўрамда.

• Qadoqda soni

  4

• Dozirovkasi

  Дозалари Плёнкали қобиқ билан қопланган Лаен® таблеткалари бошланғич даволаш сифатида қўлланиши мумкин. Парентерал препарат ёрдамида даволанишни бошлаган пациентлар, агар бу клиник кўрсатилган бўлса, перорал қўллашга ўтишлари мумкин. Бундай ҳолатларда дозага ўзгартириш киритиш талаб этилмайди, чунки линезолид тахминан 100% перорал биологик етиб бориш хусусиятига эга. Катталар учун тавсия этиладиган дозалар ва даволашнинг давомийлиги: Даволашнинг давомийлиги патогенга, юқтириш жойи ва унинг оғирлиги ҳамда пациентнинг клиник жавобига боғлиқ. Даволашнинг максимал давомийлиги - 28 кун. Препарат 28 кундан ортиқ давр мобайнида қўлланганида унинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Таблеткалар учун дозалар бўйича тавсиялар қуйидагича: Инфекциялар Дозировка Даволаш ишларининг давомийлиги Нозокомиал пневмония кунига икки марта 600 мг дан кетма-кет 10-14 кун Касалхонадан ташқари пневмония Тери ва юмшоқ тўқмаларнинг мураккаб инфекциялари кунига икки марта 600 мг дан Болалар (<18 лет) ёшли болаларда линезолиднинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Кекса пациентлар Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди Буйрак функциясининг бузилиши Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Ўткир буйрак етишмовчилиги (яъни креатинин клиренси < 30 мл/мин): Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда линезолиднинг иккита асосий метаболитига кўрсатиладиган юқорироқ (10 баробаргача) таъсирнинг номаълум клиник аҳамияти туфайли линезолидни бундай пациентларда алоҳида эҳтиёткорлик билан ва фақат кутилаётган фойда назарий хавфдан юқори бўлганидагина қўллаш керак. Гемодиализдан кейин 3 соат давомида линезолид дозасининг тахминан 30% чиқарилиши сабабли, бундай даволашни қабул қилаётган пациентларда линезолидни диализдан кейин тайинлаш лозим. Линезолиднинг асосий метаболитлари бироз даражада гемодиализ билан чиқарилади, бироқ ушбу метаболитлар концентрацияси буйрак функцияси нормал бўлган ёки енгил ёки мўътадил буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлардагидан олдингидай сезиларли даражада юқори. Шу боис линезолидни диализда бўлган оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ва фақат кутилаётган фойда назарий хавфдан юқори бўлганидагина алоҳида эҳтиёткорлик билан қўллаш зарур. Бугунги кунда линезолидни узлуксиз, амбулатор перитонеал диализли пациентларда ёки буйрак етишмовчилигини даволашнинг муқобил методларида (гемодиализдан ташқари) қўллаш тажрибаси йўқ. Жигар етишмовчилиги Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Шунга қарамасдан чекланган клиник маълумотлар мавжуд бўлиб, лнезолидни фақат тахмин қилинаётган фойда назарий хавфдан юқори бўлган пациентлардагина қўллаш тавсия этилади. Қўллаш усули: Линезолиднинг тавсия этиладиган дозаси кунига икки марта ичга қабул қилинади. Плёнкали қобиқ билан қопланган таблеткаларни овқат пайтида ёки ундан ташқари пайтда қабул қилиш мумкин.  

• Dori vositalarining o'zaro ta'siri

  Моноаминоксидаза ингибиторлари Линезолид ортга қайтадиган, носелектив моноаминоксидаза ингибитори (МАОИ) ҳисобланади. Линезолид МАО ингибирланиши туфайли хавфларни келтириб чиқарадиган дори воситалари билан бирга қабул қилинганида, унинг дори воситалари билан ўзаро таъсирлари ва хавфсизлиги бўйича ўтказилган тадқиқотларнинг жуда чекланган маълумотлари мавжуд. Шу боис, агар пациентни пухта кузатиш ва мониторинг қилиш имконияти бўлмаса, линезолидни бундай ҳолатларда қўллаш тавсия этилмайди («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар», «Махсус кўрсатмалар » бўлимларига қаранг). Артериал қон босимини оширувчи потенциал ўзаро таъсирлар Нормал артериал қон босимига эга соғлом кўнгиллиларда линезолид псевдоэфедрин ва гидрохлорид фенилпропаноламин томонидан келтириб чиқарилган артериал қон босими ошишини кучайтирган. Линезолидни псевдоэфедрин ёки фенилпропаноламин билан биргаликда қўллаш систолик артериал қон босимини фақат линезолидни қабул қилгандаги 11-15 мм симоб устуни билан солиштирганда ўртача қарийб 30-40 мм симоб устунига оширган. Фақат псевдоэфедрин ёки фақат фенилпропаноламин қабул қилинганида ушбу кўрсаткич 14-18 мм симоб устунини, плацебода эса 8-11 мм симоб устунини ташкил этган. Гипертония касаллигига чалинган пациентларда бундай тадқиқотлар ўтказилмаган. Томирни торайтирувчи таъсирга эга препаратлар, шу жумладан дофаминергик препаратлар дозаси линезолид билан бирга қўлланганида керакли клиник жавобга эришиш учун синчковлик билан танланиши тавсия қилинади. Потенциал серотонинергик ўзаро таъсирлар  Дори препаратининг декстрометорфан билан потенциал ўзаро таъсири соғлом кўнгиллиларда ўрганилган. Пациентларга декстрометорфан (4 соат давом этадиган интервал билан иккита 20 мг доза) линезолид билан ва усиз тайинланган. Линезолид ва декстрометорфанни қабул қилган соғлом кўнгиллиларда серотонинли синдром (онг чалкашлиги, алаҳсираш, безовталик, тремор, қизариш, тер ажралиб чиқишининг кучайиши ва гиперпирексия) ҳеч қандай намоён бўлмаган. Постмаркетинг тадқиқотлари тажрибаси: бир пациентда линезолид ва декстрометорфан биргаликда қабул қилиниши фонида серотонинли синдром аломатлари кузатилган, улар иккала препаратни қабул қилиш тўхтатилганидан кейин йўқолган. Линезолид серотонинергик воситалар, шу жумладан серотонинни тескари ушлаб олишнинг селектив ингибиторлари (СТУСИ) каби антидепрессантлар билан бирга клиник қўлланган пайтда серотонинли синдром аломатлари намоён бўлган ҳолатлар ҳақида хабар берилган. Шу боис линезолид ва серотонинергик препаратларни биргаликда қўллаш мумкин бўлмаса-да, иккала дори воситаси ҳам зарур бўлган пациентларда уларни биргаликда қўллаш имконияти «Махсус кўрсатмалар» бўлимида тавсифланган. Тираминга бой маҳсулотлар билан бирга қўллаш  Линезолид ва 100 мг дан кам тирамин олган пациентларда яққол томирни торайтирувчи самара кузатилмаган. Бу таркибида тирамин миқдори кўп бўлган озиқ-овқат маҳсулотлари ва ичимликларни (масалан, етилган пишлоқлар, ачитқили экстрактлар, дистиллирланмаган алкоголли ичимликлар ва соя қайласи каби ферментланган соя донлари) ҳаддан ташқари кўп истеъмол қилишдан қочиш зарурлигини билдиради. P450 цитохроми билан метаболизацияга учрайдиган препаратлар  Линезолид ферментли P450 (CYP) цитохром тизими ёрдамида метаболизацияга учрамайди ва клиник аҳамиятли инсон CYP изоформларининг (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) ҳеч бирини ингибирламайди. Шунингдек линезолид каламушларда P450 изоферментларини индукцияламайди. Шундай қилиб, линезолидни қабул қилганда ҳеч қандай индукцияланган CYP450 ўзаро дори таъсирлари кутилмайди. Рифампицин Рифампициннинг линезолид фармакокинетикасига таъсири 2,5 кун давомида кунига икки марта 600 мг дан линезолид олган ва 8 кун давомида кунига бир марта рифампицинсиз 600 мг линезолид олган 16 нафар катта ёшли соғлом кўнгилли эркакларда ўрганилди. Рифампицин линезолиднинг Cmax ва AUC ни ўртача 21% [90% ДИ, 15, 27] га ва мос равишда 32% [90% ДИ, 27, 37] га камайтирган. Ушбу ўзаро таъсир механизми ва унинг клиник аҳамияти номаълум. Варфарин Варфарин стационар шароитда линезолид билан даволанганда, AUC ХННсини 5%-ли қисқартириш билан биргаликда қўллаганда, ўртача максимал ХННнинг 10% га пасайиши юз берган. Варфарин ва линезолид олган пациентлардан олинган мавжуд маълумотлар эҳтимолий олинган натижаларнинг клиник аҳамиятини баҳолаш учун етарли эмас.

• Qo'llanilishi mumkin bo'lmagan holatlar

  Линезолид ёки унинг исталган ёрдамчи моддаларига нисбатан ўта таъсирчанлик. Линезолидни бирор-бир А ёки В моноаминоксидаза дори препарати-ингибиторини (масалан, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) қабул қилувчи пациентларда ёки исталган шундай дори воситаси қабул қилинганидан кейин икки ҳафта давомида қўллаш мумкин эмас. Агар синчковлик билан кузатиш ва артериал қон босимини мониторинг қилиш имконияти бўлмаса, линезолидни қуйидаги асосий клиник ҳолатларга эга пациентларга ёки қуйидаги дори воситаларини қабул қилиш фонида қўллаш мумкин эмас:  − Назорат қилинмайдиган гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполяр депрессия, шизоаффектив бузилиш, онг чалкашлигининг ўткир ҳолатларига эга пациентлар. − Қуйидаги дорилардан исталган бирини қабул қилувчи пациентлар: серотонинни тескари ушлаш ингибиторлари («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг), трициклик антидепрессантлар, серотонин рецепторларининг агонистлари 5-HT1 (триптанлар), бевосита ёки билвосита таъсир кўрсатувчи симпатомиметиклар (шу жумладан адренергик бронходилататорлар, псевдоэфедрин ва фенилпропаноламин), томир торайтирувчи воситалар (масалан, адреналин, норадреналин), допаминергик агентлар (масалан, допамин, добутамин), петидин ёки буспирон. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар маълумотлари линезолид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини ва шунга мос равишда кўкрак билан эмизиш препаратни қўллашдан олдин ва қўллаш пайтида тўхтатилиши кераклигини кўрсатди.    

• Maxsus shartlar

  Миелосупрессия Линезолид қабул қилган пациентларда миелосупрессия (шу жумладан, анемия, лейкопения, панцитопения ва тромбоцитопения) ҳақида хабар қилинган. Натижа маълум бўлиб, линезолидни қабул қилиш тўхтатилган ҳолатларда шикастланган гематологик кўрсаткичлар дастлабки ишлов беришлар даражасигача кўтарилган. Ушбу самаралар хавфи даволаш ишларининг давомийлиги билан боғлиқ. Линезолид билан даволанаётган кекса пациентлар ёш пациентларга қараганда қон дискразияси юзага келиши бўйича каттароқ хавфга дучор бўлиши мумкин. Тромбоцитопения диализ амалга оширилиши ёки оширилмаслигидан қатъи назар оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентларда кўпроқ учраши мумкин. Шу боис қуйидаги пациентларда қон кўрсаткичларини синчковлик билан мониторинг қилиш тавсия этилади: олдин анемия, гранулоцитопения ёки тромбоцитопенияга учраган пациентларда; гемоглобин даражасини пасайтирувчи, қон формуласи элементлари сонини камайтирувчи ёки тромбоцитлар сонига ёки функциясига салбий таъсир қилувчи йўлдош дори воситаларини қабул қилаётган пациентларда; оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентларда; 10-14 кундан ортиқ терапия олаётган пациентларда. Линезолидни гемоглобин даражалари, қон формулалари ва тромбоцитлар сонини пухта мониторинг қилиш имконияти бор бўладиган пациентларгагина тайинлаш зарур. Агар линезолид билан даволашда сезиларли миелосуппрессия юз берса, даволаш ишларини терапияни давом эттириш мутлақ зарур деган қарор қабул қилингунга қадар тўхтатиш керак, бу ҳолда қон кўрсаткичларини жадал мониторинг қилиш ва тегишли даволаш стратегиясини қўллаш лозим бўлади. Бундан ташқари, тўлиқ қон таҳлили (шу жумладан, гемоглобин, тромбоцитлар даражаси ва дифференциацияланган лейкоцитларнинг умумий сони) бошланғич қон даражасидан қатъи назар линезолидни қабул қилувчи пациентларда ҳар ҳафтада назорат қилиш тавсия этилади. Препаратни гуманитар асосда хайрия қўллаш бўйича тадқиқотларда тавсия этилган 28 кунлик даволаш муддатидан ортиқ давр ичида линезолидни қабул қилган пациентларда жиддий анемия билан касалланиш даражаси юқори бўлган. Бу пациентларга қон қуйиш кўпроқ талаб этилган. Қон қуйишни талаб қилувчи анемия ҳолатлари постмаркетинг тадқиқотида ҳам хабар қилинган, бунда бу ҳолат линезолидни 28 кундан ортиқ қабул қилган пациентларда кўпроқ учраган. Постмаркетинг ҳисоботида сидеробласт анемия ҳолатлари қайд этилган. Бошланиш вақти маълум бўлганида, пациентларнинг кўпчилиги 28 кундан ортиқ линезолид қабул қилган. Пациентларнинг аксарияти линезолидни қабул қилиш тўхтаганидан кейин анемияни даволаган ҳолда ёки даволамасдан туриб тўлиқ ва қисман тикланган. Катетер билан боғлиқ граммусбат қон инфекцияларига эга пациентларда ўтказилган клиник тадқиқотда ўлим ҳолатларининг дисбаланси Қон томир ичи катетер инфекцияларига эга оғир пациентларда ўказилган очиқ тадқиқот натижалари бўйича ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин олган пациентлар билан солиштирганда линезолид олган пациентларда ҳаддан ортиқ кўп ўлим ҳолатлари кузатилган [78/363 (21,5%) кўрсаткичи 58/363 (16,0%) кўрсаткичига қарши]. Бошланғич даражадаги граммусбат инфекция даражаси ўлим ҳолатлари коэффициентига таъсир қилувчи асосий омил бўлган. Ўлим ҳолатларининг кўрсаткичлари фақат граммусбат микроорганизмлар келтириб чиқарган инфекцияларга пациентларда бир хил бўлган (имкониятлар нисбати 0,96, ишончли интервал 95%: 0,58-1,59), аммо бошқа бир қўзғатувчига эга ёки бошланғич даражада патогенсиз пациентларнинг линезолид гуруҳида юқорироқ (p = 0,0162) бўлган (имкониятлар нисбати 2,48, ишончли интервал 95%: 1,38-4,46). Энг кўп дисбаланс даволаш пайтида ва тадқиқ қилинаётган препаратни қабул қилиш тўхтаганидан кейин 7 кун давомида кузатилган. Линезолид гуруҳидаги пациентларнинг кўпчилиги тадқиқот пайтида грамманфий патогенларни юқтирган ва грамманфий патогенлар ва полимикробли инфекциялар келтириб чиқарган инфекциялардан вафот этган. Шу боис тери ва юмшоқ тўқималарнинг мураккаб инфекцияларида, агар даволашнинг бошқа муқобил вариантлари бўлмаса, линезолидни грамманфий организмли маълум ёки эҳтимолий коинфекцияга эга пациентларда қўллаш керак. Ушбу шароитларда грамманфий организмларга қарши даволаш ишлари бир вақтда бошланиши зарур. Антибиотиклар билан боғлиқ диарея ва колит Деярли барча антибиотиклардан, шу жумладан линезолиддан фойдаланиш муносабати билан антибиотик билан боғлиқ диарея ва антибиотиклар билан ассоциацияланган колит, шу жумладан псевдосемембранали колит ва Clostridium difficile билан боғлиқ диарея ҳақида маълум қилинган. Улар оғирлигига қараб енгил диареядан ўлимга олиб келувчи колитгача ўзгариши мумкин. Шунинг учун ушбу диагнозни линезолидни қўллаш пайтида ёки у қўлланганидан кейин жиддий диарея ривожланаётган пациентларда кўриб чиқиш жуда муҳим. Агар антибиотиклар билан боғлиқ диарея ёки антибиотиклар билан ассоциацияланган колит гумон қилинса ёки тасдиқланса, унда антибактериал воситалар, шу жумладан линезолид билан даволашни тўхтатиш ва зудлик билан тегишли терапевтик чораларни бошлаш лозим. Бундай вазиятда перистальтикани ингибирловчи препаратларни қўллаш мумкин эмас. Лактацидоз Линезолиддан фойдаланганда лактацидоз ҳақида хабар берилган. Линезолидни қабул қилганда метаболик ацидоз, шу жумладан қайталовчи кўнгил айниши ёки қусиш, қорин оғриғи, бикарбонатнинг паст даражаси ёки гипервентиляция белгилари ва аломатлари ривожланаётган пациентлар дарҳол тиббий ёрдам олишлари керак. Агар лактацидоз юзага келаётган бўлса, унда линезолидни қўллашни давом эттириш афзалликлари ва эҳтимолий хатарларни чамалаб кўриш зарур. Митохондриал дисфункция Линезолид митохондриал оқсил синтезини ингибирлайди. Лактацидоз, анемия ва нейропатия (оптик ва периферик) каби ножўя таъсирлар ушбу ингибирлаш натижасида юзага келиши мумкин; бу ҳодисалар препарат 28 кундан ортиқ қўлланганида кенгроқ тарқалган. Серотонинли синдром Линезолид ва серотонинергик агентлар, шу жумладан серотонинни тескари ушлаб олиш бўйича селектив ингибиторлар (СТУСИ) каби антидепрессантларни биргаликда қўллаш билан боғлиқ серотонин синдроми ҳақида спонтан хабарлар олинган. Шундай қилиб, линезолид ва серотонинергик агентларни биргаликда қўллаш умуман мумкин эмас («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» бўлимига қаранг), линезолид ва йўлдош серотонинергик агентларни қўллаш зарур бўлган ҳолатлар бундан мустасно. Бундай ҳолатларда пациентлар когнитив дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия ва координациянинг бузилиши каби серотонин синдроми белгилари пайдо бўладиган ҳолатларни диққат билан назорат қилишлари зарур. Ушбу белгилар ёки аломатлар пайдо бўлганида, шифокорлар агентлардан бирининг ёки иккаласининг ҳам таъсир қилишини тўхтатиш имкониятини кўриб чиқишлари керак; йўлдош серотонинергик препарат бекор қилинган тақдирда бекор қилиш синдроми кузатилиши мумкин. Периферик ва оптиқ нейропатия Линезолид қабул қилган пациентларда периферик нейропатия, кўриш нейропатияси ва кўриш нерви неврити, баъзида ривожланувчи кўриш қобилиятининг йўқолиши қайд этилган; ушбу хабарлар асосан максимал тавсия этилган 28 кундан ортиқ даволанган пациентлардан олинган. Барча пациентларга кўриш ўткирлигининг ўзгариши, рангни қабул қилишнинг ўзгариши, хира кўриш ёки кўриш майдони нуқсони каби кўриш қобилиятидаги бузилишлар аломатлари ҳақида маълум қилиш тавсия этилади. Бундай ҳолатларда пациентнинг аҳволига тезкор баҳо бериш ва заруратга қараб офтальмологга мурожаат қилиш тавсия этилади. Агар пациентлардан бирортаси линезолидни тавсия этилган 28 кундан ортиқ қабул қилаётган бўлса, уларнинг кўриш қобилиятини мунтазам равишда назорат қилиш зарур. Агар периферик ёки оптик невропатия юзага келса, линезолиднинг кейинги қўлланишини эҳтимолий хатарлар билан солиштириш керак. Силни даволаш учун антимикобактериал препаратларни айни пайтда қабул қилаётган ёки яқинда қабул қилган пациентлар томонидан линезолид қўлланганида невропатия ривожланишининг юқори даражадаги хавфи мавжуд бўлиши мумкин. Тиришишлар Линезолид қабул қилган пациентларда тиришишлари пайдо бўлган ҳолатлар ҳақида хабар берилган Ушбу ҳолатларнинг кўпчилигида хуружлар тарихи ёки хуружлар юзага келиши хавфи омиллари ҳақида маълум қилинган. Пациентлар анамнезида тиришиш хуружлари бор бўлса, улар бу ҳақда ўз шифокорига маълум қилишлари лозим. Моноаминоксидаза ингибиторлари Линезолид ортга қайтадиган носелектив моноаминоксидаза ингибитори (МАОИ) ҳисобланади; бироқ у антибактериал терапия учун қўлланадиган дозаларда антидепрессив самарани кўрсатмайди. Линезолид бирламчи касалликларга ва/ёки МАО ингибирланиши туфайли хатарни қўзғатиши мумкин бўлган йўлдош дори терапиясига эга пациентлар томонидан қўлланганида унинг дори воситалари билан ўзаро таъсири ва хавфсизлиги бўйича ўтказилган тадқиқотларнинг жуда чекланган маълумотлари мавжуд. Шу боис, агар пациентни синчков назорат ва мониторинг қилиш имконияти бўлмаса («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар», «Дорилар билан ўзаро таъсири» бўлимларига қаранг), линезолидни бундай ҳолатларда қўллаш тавсия этилмайди. Тираминга бой маҳсулотлар билан бирга фойдаланиш Пациентларга кўп миқдорда тираминга бой маҳсулотларни истеъмол қилиш тавсия қилинмайди. Суперинфекция Линезолид билан даволашнинг нормал флорага таъсири клиник синовларда баҳоланмаган. Антибиотикларни қўллаш баъзида чидамли микроорганизмларнинг кўпайишига олиб келиши мумкин. Масалан, линезолиднинг тавсия этилган дозаларини қабул қилган пациентларнинг тахминан 3% да клиник синовлар пайтида препаратни қўллаш билан боғлиқ кандидоз пайдо бўлган. Агар суперинфекция терапия даврида пайдо бўлса, унда тегишли чораларни кўриш лозим. Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари Линезолидни оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентларда ва кутилаётган фойда потенциал хавфдан юқори бўлганидагина алоҳида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Линезолидни кўриладиган фойда назарий хавфдан юқори бўлган ҳолатдагина оғир жигар етишмовчилигига эга пациентларга тайинлаш тавсия қилинади («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар», «Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимларига қаранг). Фертилликнинг пасайиши Линезолид катта ёшли каламушларнинг эркакларида, одамларда кутилган кўрсаткичларга тахминан тенг бўлган таъсир даражаларида, фертилликни ортга қайтадиган тарзда камайтирган ва сперматозоидларнинг аномал морфологиясини келтириб чиқарган; линезолиднинг эркак репродуктив тизимига эҳтимолий таъсирлари номаълум. Клиник синовлар Линезолид 28 кундан ортиқ қўлланганида унинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган. Назорат қилинадиган клиник синовлар оёқ кафтининг диабетик шикастланиш синдроми, ётишдан уюшиб қолган жойлар ёки ишемик хасталиклар, оғир куйишлар ёки гангренага эга пациентларни ўз ичига олмаган. Шундай қилиб линезолидни ушбу ҳолатларни даволашда қўллаш тажрибаси чекланган.

• Farmakokinetikasi

  Умумий хусусиятлари Линезолид синтетик антибактериал агент бўлиб, микробга қарши препаратларнинг янги синфига, оксазолидинонларга киради. У аэроб граммусбат бактерияларга ва анаэроб микроорганизмларга қарши in vitro фаолликка эга. Линезолид ноёб таъсир қилиш механизми ёрдамида бактериал оқсиллар синтезини танлама шаклда ингибирлайди. Хусусан, у бактериал рибосомадаги участка билан боғланади (23S суббирликлар 50S) ва трансляция жараёнининг сезиларли компоненти ҳисобланган 70S функционал инициацияловчи комплекс ҳосил бўлишининг олдини олади. Линезолиднинг in vitro постантибиотик самараси (ПАС) Staphylococcus aureus учун тахминан 2 соатни ташкил этган. Ҳайвон моделларида ПАС Staphylococcus aureus ва Streptococcus pneumoniae учун in vivo мос равишда 3,6 ва 3,9 ни ташкил этган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда, линезолидли плазманинг даражаси инфекцияловчи организм учун минимал ингибиция қилувчи концентрациядан (МИК)дан ошадиган вақт муҳим фармакодинамик самарадорлик кўрсаткичи бўлган. Назорат нуқталари Микробларга қарши препаратларга таъсирчанликни тестдан ўтказиш бўйича Европа қўмитаси (EUCAST) томонидан стафилококклар ва энтерококклар учун ўрнатилган ингибиция қилувчи концентрациянинг (МИК) минимал назорат нуқталари  ≤ 4 мг/л да таъсирчан ва > 4 мг/л да резистент ҳисобланади. Стрептококклар (шу жумладан, S. pneumoniae) учун назорат нуқталари ≤ 2 мг/л таъсирчан ва > 4 мг/л резистент ҳисобланади. МИКнинг невидоспецифик чегара қийматлари: 2 мг/л да таъсирчан ва > 4 мг/л да резистент. Ушбу қийматлар асосан фармакокинетика/фармакодинамика кўрсаткичлари асосида аниқланган бўлиб, конкрет турдаги МИК тақсимланишларига боғлиқ эмас. Улар фақат конкрет назорат нуқта тайинланмаган организмлар учун ҳамда таъсирчанликка тест ўтказиш тавсия қилинмайдиган тур бўлмаган турлар учун қўлланишга мўлжалланган. Таъсирчанлик Орттирилган турғунликнинг тарқалиш даражаси алоҳида турлар учун географик жиҳатдан ва вақт ичида ўзгариши мумкин. Турғунлик ҳақидаги маҳаллий ахборот айниқса оғир инфекцияларни даволашда зарур ҳисобланади. Турғунликнинг маҳаллий тарқалиш даражаси дори воситасининг ҳеч бўлмаганда айрим инфекция турларига нисбатан самарадорлиги борасида шубҳалар келтириб чиқарганида эксперт консультацияга марожаат қилиш керак. Тоифа Таъсирчан микроорганизмлар Граммусбат аэроб микроорганизмлар: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* коагулазонегатив стафилококклар Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* C гуруҳи стрептококклари G гуруҳи стрептококклари Граммусбат анаэроб микроорганизмлар: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus турлари Чидамли организмлар Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria турлари Enterobacteriaceae Pseudomonas турлари * Клиник самарадорлик маъқулланган клиник кўрсатмаларда таъсирчан изолятлар учун намойиш этилган. Линезолид препарати Legionella, Chlamydia pneumoniae ва Mycoplasma pneumoniae’ларга қарши бироз in vitro фаолликни намойиш этса-да, клиник самарадорликни исботлаш учун етарлича маълумотлар йўқ. Қаршилик кўрсатиш хусусияти Кросс-резистентлик Линезолид препаратининг таъсир қилиш механизми бошқа антибиотиклар синфларининг таъсир қилиш механизмидан фарқ қилади. Клиник изолятлар билан ўтказилган in vitro тадқиқотлар (шу жумладан, метициллинга чидамли стафилококклар, ванкомицинга чидамли энтерококклар ҳамда пенициллин ва эритромицинга чидамли стрептококклар) линезолид одатда микробга қарши агентларнинг битта ёки бир нечта бошқа синфларига чидамли бўлган организмларга қарши фаол эканини кўрсатмоқда. Линезолидга чидамлилик 23S рРНК да нуқтали мутациялар билан боғлиқ. Бошқа антибиотиклар билан ҳужжатлаштирилгани каби препарат даволаниши мураккаб бўлган инфекцияларга эга пациентларда ва узоқ вақт давомида қўлланганида, линезолидга чидамлиликнинг сезиларли даражада пасайиши кузатилади. Энтерококклар, Staphylococcus aureus ва коагулазоманфий стафилококкларда линезолидга резистентлик ҳақида хабар берилган. Қоидага кўра бу узоқ терапия курслари ва протез материаллари ҳамда дренажланмаган абсцесслар мавжудлиги билан боғлиқ. Касалхона ичидаги инфекцияларга қарши курашиш тизимининг аҳамиятини қайд этиш жоиз. Клиник синовлардан олинган ахборот Болаларда ўказилган тадқиқотлар: Очиқ тадқиқотда янги туғилган чақалоқлардан тортиб, то 11 ёшгача бўлган болаларда тахминий ёки исботланган резистент граммусбат патогенлар туфайли юзага келган инфекцияларни (шу жумладан, нозокомиал пневмония, бактериемия катетери билан боғлиқ асоратли тери ва структурали тери инфекциялари, келиб чиқиши номаълум бўлган бактериемия ва бошқа инфекциялар) даволашда линезолиднинг самарадорлиги (10 мг/кг ҳар 8 соатда) ванкомицин билан (10-15 мг/кг ҳар 6-24 соатда) солиштирилган. Клиник баҳоланадиган популяцияда соғайиб кетиш бўйича клиник кўрсаткичлар линезолид ва ванкомицин учун мос равишда 89,3% (134/150) ва 84,5% (60/71) ни ташкил этган (95% CI: -4,9, 14,6).

• Farmakodinamikasi

  Лаен® таркибида асосан биологик фаол (S-)линезолид мавжуд бўлиб, у нофаол ҳосилаларни ҳосил қилган ҳолда метаболизмга учрайди. Сўрилиши Линезолид перорал қабул қилингандан кейин тез ва кенг сўрилади. Плазмада максимал концентрацияларга доза киритилганидан кейин 2 соат давомида эришилади. Линезолиднинг абсолют перорал биокираолишлигига етиб бориши (қарама-қарши тадқиқотда перорал ва вена ичига киритиладиган дозалашда) тўлиқ ҳисобланади (тахминан 100%). Сўрилиш овқат қабул қилишга кучли боғлиқ эмас. Перорал суспензияни қабул қилганда сўрилиш плёнкали қобиқ билан қопланган таблеткаларни қабул қилгандаги каби. Линезолиднинг плазмадаги турғун Cmax ва Cmin (турғун кўрсаткичлар ўртача ва [SD]) вена ичига 600 мг кундалик икки мартадан киритилганидан кейин мос равишда 15,1 [2,5] мг/л ва 3,68 [2,68] мг/л ни ташкил этади. Бошқа тадқиқотда кунига икки марта 600 мг перорал доза киритилганидан кейин Cmax ва Cmin турғун кўрсаткичлари мос равишда 21,2 [5,8] мг/л ва 6,15 [2,94] мг/л ни ташкил этади. Стационар ҳолатларга дозалашнинг иккинчи кунида эришилади. Тақсимланиши Турғун ҳолатда тақсимланиш ҳажми соғлом катталарда 40-50 литрга яқин миқдорни ташкил этади ва танадаги умумий сув миқдорига яқинлашади. Плазма оқсиллари билан боғланиши 31% га яқинни ташкил этиб, концентрацияга боғлиқ бўлмайди. Кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотларда кўп марталик дозалашдан кейин субъектларнинг чекланган миқдорида турли суюқликларда линезолид концентрациялари аниқланган. Плазмага нисбатан сўлак ва тердаги линезолид нисбати мос равишда 1,2:1,0 ва 0,55:1,0 ни ташкил этган. Турғун Cmax ўлчанганида ўпканинг бронхоальвеоляр суюқлиги ва альвеоляр ҳужайралари учун нисбат мос равишда 4,5:1,0 ва 0,15:1,0 ни ташкил этган. Меъда-перитонеал шунтларга ва яллиғланмаган менингларга эга субъектларнинг кичик тадқиқотида орқа мия суюқлигидаги линезолиднинг плазмага нисбати Cmax да линезолид дозалари кўп марта киритилганидан кейин 0,7:1,0 ни ташкил қилган. Биотрансформациялар Линезолид асосан морфолинли ҳалқанинг оксидланиши йўли билан метаболизацияга учрайди, бунда карбон кислотанинг очиқ ҳалқали иккита нофаол ҳосиласи ҳосил бўлади; аминоэтоксисирка кислотаси метаболити (PNU-142300) ва гидроксиэтилглицин метаболити (PNU-142586). Гидроксиэтилглицин метаболити (PNU-142586) одамнинг асосий метаболити ҳисобланади ва, тахминан, ноферментатив йўл билан ҳосил бўлади. Аминоэтоксисирка кислотаси метаболити (PNU-142300) кам тарқалган. Бошқа аҳамиятсиз, нофаол метаболитлар идентификацияланган. Чиқарилиши Буйрак функцияси нормал бўлган ёки енгил ёки мўътадил буйрак етишмовчилигига эга пациентларда линезолид турғун ҳолатда асосан организмдан PNU-142586 метаболити кўринишида (40%), ўзгармас кўринишда (30%) ва PNU-142300 метаболити кўринишида (10%) сийдик билан чиқарилади. Ахлатда деярли ўзгармаган кўринишдаги препарат йўқ, PNU-142586 ва PNU-142300 улуши эса мос равишда ҳар бир дозанинг тахминан 6% ва 3% ни ташкил этади. Линезолиднинг ярим чиқарилиш даври ўртача 5-7 соатни ташкил этади. Нобуйрак клиренси умумий линезолид клиренсининг қарийб 65% ни ташкил этади. Линезолид дозалари оширилганида клиренсда унча катта бўлмаган нолиниявийлик кузатилади. Бу линезолиднинг юқорироқ концентрацияларида пастроқ буйрак ва нобуйрак клиренси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Бироқ клиренсданги фарқ унча катта эмас ва кўзга ташланадиган ярим чиқарилиш даврида акс этмайди. Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари Буйрак функциясини бузилиши: бир марталик 600 мг дозалардан кейин оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентлар (яъни креатинин клиренси < 30 мл/дақ) плазмасида линезолиднинг иккита асосий метаболити экспозициясининг 7-8 марталик ошиши кузатилади. Аммо бошланғич препарат AUC эгри чизиғи остидаги майдон ошмаган. Гемодиализдан кейин линезолиднинг асосий метаболитлари миқдори камайган, бир марталик 600 мг дозалардан кейин плазмадаги метаболитлар даражаси диализдан кейин буйрак функцияси нормал бўлган ёки енгил ёки мўътадил буйрак етишмовчилигига эга пациентларникига қараганда сезиларли даражада юқори. Оғир буйрак етишмовчилигига эга 24 нафар пациентда (уларнинг 21 нафари мунтазам гемодиализда бўлган) препарат бир неча кун қабул қилинганидан кейин иккита асосий метаболитнинг плазмадаги авж концентрациялари нормал буйрак функциясига эга пациентларникига қараганда тахминан 10 баравар юқори бўлган. Линезолиднинг плазмадаги авж даражалари ўзгармаган. Ушбу кузатувларнинг клиник аҳамияти аниқланмаган, чунки айни пайтда хавфсизлик бўйича чекланган маълумотлар бор («Қўллаш усули ва дозалари», «Махсус кўрсатмалар» бўлимларига қаранг). Жигар етишмовчилиги: чекланган маълумотлар линезолид фармакокинетикаси, PNU-142300 ва PNU-142586 енгил ёки мўътадил жигар етишмовчилигига эга пациентларда ўзгармаслигини кўрсатмоқда (масалан, Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ёки B синфи). Линезолид фармакокинетикаси оғир жигар етишмовчилигига эга пациентларда (яъни Чайлд-Пью шкаласи бўйича C синфи) баҳоланмаган. Аммо линезолид ноферментатив йўл билан метаболизацияга учрагани боис, жигар функцияси етишмовчилиги туфайли унинг метаболизми ўзгариши кутилмайди. Болалар (< 18 ёш): болалар ва ўсмирларда (<18 ёш) линезолиднинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳақида етарли маълумотлар йўқ, шу боис линезолидни ушбу ёш гуруҳида қўллаш тавсия этилмайди. Кейинги тадқиқотлар хавфсиз ва самарали дозалар бўйича тавсиялар учун зарур. Фармакокинетик тадқиқотлар шуни кўрсатмоқдаки, болаларда (1 ҳафталикдан 12 ёшгача) бир марта ва кўп марта дозалагандан сўнг линезолид клиренси (бир килограмм тана вазни ҳисобида) катталарникига қараганда юқори бўлган, аммо ёши катталашишига қараб камайган. 1 ҳафталикдан 12 ёшгача бўлган болаларда кунига ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозани киритиш катталарда кунига икки марта 600 мг дозани киритиш билан эришилганига яқин натижани берган. 1 ҳафталиккача бўлган янги туғилган чақалоқларда линезолиднинг тизимли клиренси (бир килограмм тана вазни ҳисобида) чақалоқ ҳаётининг биринчи ҳафтасида тез ошади. Шундай қилиб, суткасига ҳар 8 соатда 10 мг/кг препарат дозасини олувчи янги туғилган чақалоқлар туғилганидан кейин биринчи кунда тизимли экспозициянинг энг катта кўрсаткичига эга бўлади. Шунга қарамасдан, чақалоқ ҳаётининг биринчи ҳафтаси давомида ушбу дозалаш режимида ҳаддан ташқари кўп тўпланиши кутилмайди, чунки бу даврда клиренс тез ошади. Ўсмирларда (12 ёшдан 17 ёшгача) линезолид фармакокинетикаси 600 мг дозани қабул қилган катталарники кабидир. Шундай қилиб, суткасига ҳар 12 соатда 600 мг препарат киритилган ўсмирлар худди шу дозани олувчи катталарда кузатиладиган экспозиция кўрсаткичига эга бўлади. Линезолид препарати ҳар 12 соатда ёки ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозада киритилган вентрикулоперитонеал шунтларга эга болаларда линезолиднинг орқа мия суюқлигидаги концентрациялари линезолид бир марта ёки кўп марта дозаланганидан кейин турлича бўлган. Терапевтик турғун концентрациялар орқа мия суюқлигида эришилмаган ва ушлаб турилмаган. Шу боис линезолидни марказий нерв тизими инфекцияларига эга педиатрик пациентларни эмпирик даволаш учун тавсия этилмайди. Кекса пациентлар: линезолид фармакокинетикаси 65 ёшли ва ундан катта кекса пациентларда ўзгармайди. Аёллар: аёллар эркакларга қараганда бироз камроқ тақсимланиш ҳажмига эга, ўртача клиренс эса тана вазнига тўғирлаганда тахминан 20% га камаяди. Плазмадаги концентрациялари аёлларда юқорироқ, буни тана массасидаги фарқлар билан тушунтириш мумкин. Бироқ линезолиднинг ярим чиқарилиш даври эркаклар ва аёлларда сезиларли фарқ қилмагани туфайли аёллар плазмасидаги концентрациялари яхши кўтариладиганлариникидан тахминан сезиларли даражада ошмайди ва шу боис дозага ўзгартириш киритиш талаб этилмайди.

• Dozani oshirib yuborilishi

  Махсус антидот номаълум. Доза ошиб кетиши ҳолатлари ҳақида хабар берилмаган. Бироқ қуйидаги маълумот фойдали бўлиши мумкин: Симптоматик терапияни тугунчали фильтрацияни ушлаб туриш билан бирга қўллаш тавсия этилади. Линезолид дозасининг тахминан 30% гемодиализнинг 3 соати давомида чиқарилади, аммо линезолиднинг перитонеал диализ ёки гемоперфузия ёрдамида чиқарилиши ҳақида маълумотлар йўқ. Шунингдек линезолиднинг иккита асосий метаболити ҳам бироз миқдорда гемодиализ билан чиқарилади. Каламушлар кунига 3000 мг/кг линезолид дозаларини олганидан кейин қуйидагилар токсиклик белгилари бўлган: фаолликнинг пасайиши ва атаксия; кунига 2000 мг/кг линезолид дозасини олган итларда эса қусиш ва тремор кузатилган.