SERVARIKS TM suspenziya 0,5ml N100

Инструкция SERVARIKS TM suspenziya 0,5ml N100

• Qadoqda soni

  100

• Umumiy ma'lumot

  SERVARIKS TM suspenziya 0,5ml N100 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA SERVARIKSTM CERVARIXTM odam papilloma virusi chaqirgan kasalliklarni oldini olish uchun vaksina (AS04 ad‘yuvant saqlovchi rekombinant)   Preparatning savdo nomi: ServariksTM Dori shakli: in‘eksiya uchun suspenziya Tarkibi: 1 doza (0,5 ml) quyidagilarni saqlaydi: faol modda: odam papilloma virusining L1 proteini1 16 tip        20 mkg odam papilloma virusining L1 proteini1 18 tip        20 mkg yordamchi moddalar: 3-O-dezasil-4’-monofosforil-lipid A (MFL)2           50 mkg gidratlangan alyuminiy gidroksidi2                             0,5 mg Al3+ natriy xloridi                                                                  4,4 mg natriy digidrofosfati digidrati                                 0,624 mg in‘eksiya uchun suv                                                              0,5 ml gacha 1 L1 proteini infeksion bo‘lmagan virussimon zarrachalar (VSZ) bakulovirus tizimini ekspressiyasini qo‘llash bilan DNK rekombinant texnologiyasi bo‘yicha olingan 2 GlaxoSmithKline tomonidan patentlangan AS04 ad‘yuvant tizimi alyuminiy gidroksidi va 3-O-dezasil-4’-monofosforil-lipid A (MFL) dan tashkil topgan (“Farmakodinamikasi” bo‘lmiga qarang). Ta‘rifi: tiniq bo‘lmagan, oq rangli suspenziya. Saqlash oqibatida rangsiz cho‘kma usti suyuqligi bilan birga oq rangli cho‘kma hosil bo‘lishi mumkin. Farmakoterapevtik guruhi: papillomavirus infeksiyalari, odam papilloma viruslarining 16 va 18 tiplariga qarshi vaksinalar ATX kodi: J07BM02 Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Ta‘sir mexanizmi VSZ ning onkogen tiplarining persistensiyasi dunyoning barcha sohalarida servikal rakning deyarli barcha xolatlarining sababchisi hisoblanadi. ServariksTM – infeksion agent saqlamaydigan, yuqori darajada tozalangan virussimon zarrachalar (VSZ) onkogen 16 va 18 tip VSZ larning qobig‘idagi asosiy L1 oqsilidan tayyorlangan rekombinant vaksinadir. Virussimon zarrachalar virus DNK sini saqlamaydi, shuning uchun xujayrani infeksiyalamaydi yoki kasallik rivojlanishi sababchisi bo‘lmaydi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar vaksinaning asosiy L1 oqsilining virussimon zarrachalari gumoral immun javob va xujayraviy immun xotira uchun mas‘uldir. ServariksTM klinik tadqiqotlarda ad‘yuvant sifatida alyuminiy tuzlari (Al(OH)3) bilan xuddi shunday agentlar saqlovchi vaksinalarga nisbatan yuqoriroq va davomliroq immun javob darajasini chaqirish xususiyatini namoyish qilgan AS04 ad‘yuvantini saqlaydi. Bachadon bo‘ynining invaziv raki yassi xujayrali servikal karsinoma (84%) va adenokarsinomadan (16%: rivojlangan mamlakatlarda skrining dasturlari ma‘lumotlari bo‘yicha 20% gacha) iborat. VSZ-16 va VSZ-18 dunyoning barcha sohalarida taxminan 70% bachadon bo‘yni rakining sababchisi hisoblanadi. VSZ larning boshqa onkogen tiplari (VSZ-31, -33, -35, -45, -51, -56, -58, -59, -66, -68) shuningdek bachadon bo‘yni rakini keltirib chiqarishi mumkin. VSZ-16, -18, -45 va -31 – bu yassi servikal karsinoma (taxminan 76%) va adenokarsinomada (taxminan 91%) aniqlanadigan eng tarqalgan tiplari hisoblanadi. Anamnestik javob (immun xotira) dalillari. Birinchi vaksinasiyadan o‘rtacha 6,8 yildan keyin buster dozani buyurish 7-kuni VSZ-16 va VSZ-18 ga (ELISA usuli va soxtavirion neytralizasiyasi usulida aniqlanganda) anamnestik immun javobni chaqirgan. Buster dozadan 1 oydan keyin o‘rtacha geometrik titr vaksinasiyaning birinchi kursidan bir oydan keyin kuzatiladigan ko‘rsatkichdan yuqori bo‘lgan. Anamnestik javob shuningdek VSZ-31 va VSZ-45 yondosh tiplariga ham olingan (ELISA usulida). Profilaktik samaradorlik ServariksTM vaksinasining samaradorligi tadqiqotga kiritilgan vaqtda 15-25 yoshdagi 19778 nafar ayol ishtirok etgan 2 ta nazoratlangan ikki tomonlama yashirin randomizasiyalangan klinik tadqiqotlarda (HPV-001/007 va HPV-08) baholangan. HPV-001/007 klinik tadqiqoti Shimoliy va Lotin Amerikasida o‘tkazilgan. Tadqiqotga kiritish mezonlari quyidagilar bo‘lgan: bachadon bo‘yni namunalarida onkogen VSZ tiplarining (VSZ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 va -68) DNK sini yo‘qligi, VSZ-16 va VSZ-18 virus antitelalariga nisbatan seronegativlik va normal sitologik ko‘rsatkichlar. Bunday xarakteristikalar populyasiya vakilalarini vaksinasiyagacha VSZ ning onkogen tiplari bilan infeksiyalanmaganligini bildiradi. HPV-08 klinik tadqiqoti Shimoliy Amerika, Lotin Amerikasi, Yevropa, Osiyo-Tinch okeani sohasi va Avstraliyada o‘tkazilgan. Vaksinasiyagacha olingan namunalar onkogen VSZ ning (VSZ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 va -68) DNK sini mavjudligi yuzasidan tekshirilgan, shuningdek VSZ-16 va VSZ-18 viruslarga antitelolar mavjudligini o‘rganish yuzasidan serologik test ham o‘tkazilgan. Ayollar asosiy sitologik ko‘rsatkichlar, VSZ va DNK-statusidan qat‘iy nazar, vaksinasiyadan o‘tgan. Bunday xarakteristikalar avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ bilan infeksiyalanishi tasdiqlangan ayollarni o‘z ichiga oluvchi populyasiya vakilalarini xarakterlaydi. Har qanday profilaktik samaradorlik tadqiqotlarida bo‘lgani kabi VSZ ning ma‘lum tiplari bilan birlamchi infeksiyalangan shaxslar bu tipning samaradorligini baholashga jalb etilmagan. 2-chi (CIN) va 3-chi (CIN2+) darajadagi servikal intraepitelial neoplaziya tadqiqotlarda servikal rakning surrogat markeri sifatida ishlatilgan. Shuningdek kamida 6 oy davom etgan persistent infeksiya ham servikal rakning surrogat markeri bo‘lib hisoblangan. Garcha 1-chi darajadagi CIN servikal rakning surrogat markeri hisoblanmasada, bu kasallik tibbiy kuzatuvni talab etadi. VSZ ning onkogen tiplari bilan infeksiyalanmagan ayollarda VSZ-16/-18 ga qarshi vaksinaning samaradorligi (HPV-001/007/023 tadqiqoti). HPV-001/007 tadqiqotida (umumiy kogortda, ya‘ni vaksinaning hech bo‘lmasa bitta dozasini qabul qilgan ayollarda) aniqlangan VSZ-16 va/yoki VSZ-18 (VSZ-16/-18) bilan bog‘liq gistologik so‘ngi nuqta uchun samaradorlik natijalari 1-jadvalda keltirilgan. 1-jadval. VSZ-16 va VSZ-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ va CIN1+ holatlarini oldini olishda vaksinaning samaradorligi So‘ngi nuqta VSZ-16/-18 Servariks™, N=481 Nazorat (alyuminiy tuzi), N=470 Samaradorlik,% (II 95% ) Xolatlar soni CIN2+(1) 0 9 100 (51,3; 100) CIN1+(2) 0 15 100 (73,4; 100) (1) 2-chi va undan yuqori darajadagi servikal intraepitelial neoplaziya; (2) 1-chi va undan yuqori darajadagi servikal intraepitelial neoplaziya.         VSZ-16/-18 chaqirgan sitologik o‘zgarishlarga qarshi samaradorlik 96,7% (95% II: 87,3; 99,6) ni tashkil qilgan. VSZ-16/-18 doimiy davom etuvchi infeksiyasiga qarshi samaradorligi 6- va 12- oylik aniqlash uchun muvofiq ravishda 98,2% (95% II: 89,5; 100) va 96,9% (95% II: 81,4; 99,9) ni tashkil qilgan. HPV-001/007 tadqiqotida ayollar birinchi dozadan keyin 6,4 yil (taxminan 77 oy) davomida kuzatilganlar. Nazorat guruhida doimiy davom etuvchi VSZ infeksiyani mavjudligiga qaramay, vaksinasiya qilingan ayollarda himoyani pasayishining dalillari yo‘q. Avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ infeksiyasini mavjudligi tasdiqlangan ayollarda vaksinaning samaradorligi (HPV-008 tadqiqoti) 1. VSZ-16 va/yoki VSZ-18 bilan infeksiyalanmagan ayollarda VSZ-16/-18 ga qarshi profilaktik samaradorlik HPV-008 tadqiqotida protokolga (KSP: vaksinaning 3 dozasini qabul qilgan va 0-chi va 6-chi oyda VSZ ning muvofiq tipi bilan infeksiyalanmagan ayollarni o‘z ichiga oladi) muvofiq kogort (KSP) va vaksinasiyalanganlar-1 ning umumiy kogortasi (VUG-1) (VUG-1 kogorta: vaksinaning hech bo‘lmaganda bitta dozasini qabul qilgan va 0-chi oyda VSZ ning muvofiq tipi bilan infeksiyalanmagan ayollarni o‘z ichiga oladi) samaradorligini birlamchi tahlili o‘tkazilgan. Ikkala kogortalar normal sitologik ko‘rsatkichlar yoki sitokologik ko‘rsatkichlar biroz o‘zgargan ayollarni o‘z ichiga olgan, faqat sitologik o‘zgarishlari yuqori darajadagi yaqqollikda bo‘lgan (0,5%) ayollar kiritilmagan. Bundan tashqari, ko‘proq sondagi VUK va infeksiyalanmagan vaksinasiyalanganlarning umumiy kogortasida (VUK-N) samaradorlikning tahlili o‘tkazilgan. HPV-008 tadqiqotida taxminan 26% ayollarda avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ-16/-18 infeksiyani mavjudligi tasdiqlangan, <1% ayollarda esa VSZ-16 va VSZ-18 ning ikkala tiplariga nisbatan dastlabki darajada DNK VSZ-musbat bo‘lgan. HPV-008 tadqiqotida so‘ngi tahlil KSP kogortasida VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ ning kamida 36 xolatini to‘planganda amalga oshirilgan. Keyingi kuzatish davri birinchi dozadan keyin o‘rtacha 36 oy davomida davom etgan. Tadqiqotning so‘ngi tahlili 4 yillik (ya‘ni birinchi dozadan 48 oydan keyin) kuzatish davridan keyin amalga oshirilgan va vaksinasiya qilinganlarning umumiy kogortasidagi (VUK) barcha shaxslarni o‘z ichiga olgan. Protokol bo‘yicha o‘tkazilgan tahlilda VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN1+ va CIN2+ ga qarshi vaksinanining samaradorligi KSP va VUK-1 kogortalarida statistik jihatdan ahamiyatli bo‘lgan. Keyingi kuzatishlar CIN3+, CIN1+ va CIN2+ shikastlanishlarning bir necha xolatlarida bir vaqtning o‘zida VSZ ning bir nechta onkogen tiplari aniqlangan. Kasallik chaqiruvchi VSZ tip/tiplarini vaqtincha assosiasiyalangan VSZ tip/tiplaridan ajratish uchun VSZ tipini ajratish qo‘llanilgan (tadqiqotchi tahlili). VSZ tipini ajratish – kasallikda aniqlangan tiplardan tashqari taqdim etilgan ikkita sitologik namunalardan hech bo‘lmaganda bittasida polimeraza zanjir reaksiyasi (PSR) yordamida VSZ tipini aniqlashdir. VSZ tipini aniqlash asosidagi tahlil tadqiqot vaqtida orttirilgan VSZ-16 yoki VSZ-18 infeksiyasi bilan sabab-oqibat bog‘liqligi mavjud deb hisoblanmaydigan holatlarni (vaksinasiya qilinganlar guruhida va nazorat guruhida) inkor etadi. Ikkala tahlilda (ya‘ni ma‘lum protokol tahlilida va VSZ bo‘yicha tiplarni taqsimlanishi) aniqlangan natijalar 2-jadvalda keltirilgan.   2-jadval. VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN1+, CIN2+, CIN3+ ga qarshi vaksinaning samaradorligi   VSZ-16/-18 so‘ngi nuqtasi Tadqiqotning yakuniy tahlili Tadqiqotning so‘ngi bosqichining tahlili Servariks Nazorat guruhi Samarador-lik% (II 96,1%) Servariks Nazorat guruhi Samarador-lik,% (II 95%) N n N n N n N n Protokolga muvofiq tahlil (KSP va VUK-1) CIN 3+ KSP (1) 7344 2 7312 10 80.0% (0.3;98.1) 7338 2 7305 24 91.7% (66.6;99.1) VUK-1(2) 8040 2 8080 22 90.9% (60.8;99.1) 8068 2 8103 40 95.0% (80.7;99.4) CIN 2+ KSP (1) 7344 4 7312 56 92.9% (79.9;98.3) 7338 5 7305 97 94.9% (87.7;98.4) VUK-1(2) 8040 5 8080 91 94.5% (86.2;98.4) 8068 6 8103 135 95.6% (90.1;98.4) CIN 1+ KSP (1) 7344 8 7312 96 91.7% (82.4;96.7) 7338 12 7305 165 92.8% (87.1;96.4) VUK-1(2) 8040 11 8080 135 91.8% (84.5;96.2) 8068 15 8103 210 92.9% (88.0;96.1) VSZ tipini aniqlash (tadqiqot tahlili) (KSP va VUK-1) CIN 3+ KSP (1) 7344 0 7312 8 100% (36.4; 100) 7338 0 7305 22 100% (81.8;100) OKV-1(2) 8040 0 8080 20 100% (78.1;100) 8068 0 8103 38 100%  (89.8;100) CIN 2+ KSP (1) 7344 1 7312 53 98.1% (88.4;100) 7338 1 7305 92 98.9%  (93.8;100) OKV-1(2) 8040 2 8080 87 97.7% (91.0;99.8) 8068 2 8103 128 98.4% (94.3;99.8) CIN 1+ KSP (1) 7344 2 7312 90 97.8% (91.4;99.8) 7338 3 7305 154 98.1% (94.3;99.6) OKV-1(2) 8040 5 8080 128 96.1% (90.3;98.8) 8068 6 8103 196 97.0% (93.3;98.9) N = har bir guruhdagi ayollar soni n = holatlar soni (1) vaksinaning 3 dozasi, VSZ ning muvofiq tipiga (VSZ-16 yoki VSZ-18) nisbatan 0-chi oyda DNK-negativ va seronegativ va 6-chi oyda DNK-negativ; (2) vaksinaning kamida bitta dozasi, VSZ ning muvofiq tipiga (VSZ-16 yoki VSZ-18) nisbatan 0-chi oyda DNK-negativ va seronegativ.   Bundan tashqari, tadqiqotning yakuniy tahlillari vaqtida ayrim hollarda har ikkala kogortada va har bir tahlilda VSZ-16 va VSZ-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi namoyish qilingan. Shuningdek vaksinaning 6 va 12 oy davomida infeksiyani persistensiyasiga va VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan sitopatologiyasiga (≥noma‘lum ahamiyatli atipik yassi xujayralarning mavjudligi (≥ASCUS)) qarshi samaradorligi ham baholangan. Vaksinaning har bir so‘ngi nuqtaga qarshi samaradorligi ikkala kogortada statistik ahamiyatli bo‘lgan: Hozirgi vaqtdagi tadqiqotning yakuniy tahlili: infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 94,3% (91,5; 96,3) va VUK-1 kogortasida 90,2% (87,3; 92,6); infeksiyaning 12-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 91,4% (86,1; 95,0) va VUK-1 kogortasida 85,3% (79,9; 89,4); sitologik og‘ishlar (≥ ASCUS xujayralarning mavjudligi) KSP kogortasida 89,0% (84,9; 92,1) va VUK-1 kogortasida 86,7% (82,8; 89,8) ni tashkil qilgan. Tadqiqotning so‘ngi bosqichining tahlili: infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 94,3% (92,0; 96,1) va VUK-1 kogortasida 91,0% (88,5; 93,0); infeksiyaning 12-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 92,9% (89,4; 95,4) va VUK-1 kogortasida 88,2% (84,5; 91,2); sitologik og‘ishlar (≥ ASCUS xujayralarning mavjudligi) KSP kogortasida 90,7% (87,8; 93,1) va VUK-1 kogortasida 88,6% (85,6; 91,0). Yakuniy tahlil vaqtida ikkala kogortada VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan VIN1+ (birinchi va undan yuqori darajadagi vulvar intraepitelial neoplaziya kasalliklari) yoki VaIN1+ (birinchi va undan yuqori darajadagi vaginal intraepitelial neoplaziya kasalliklari) ga qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi aniqlangan: KSP kogortadasida 80,0% (96,1% II: 0,3; 98,1) va VUK-1 kogortasida 83,2% (96,1% II: 20,2; 98,4). Tadqiqotning so‘ngi bosqichining yakuniy tahlilida vaksinaning VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan VIN1+ yoki VaIN1+ ga qarshi samaradorligi KSP kogortasida 75,1% (95% II: 22,9; 94,0) va VUK-1 kogortasida 77,7% (95% II: 32,4; 94,5) ni tashkil qilgan. Tadqiqotga kiritish vaqtida DNK VSZ-musbat bo‘lgan shaxslarda VSZ tiplari chaqirgan kasalliklardan himoyaning dalillari yo‘q. Ammo, vaksinasiyagacha vaksinada mavjud bo‘lgan VSZ tiplaridan biri bilan infeksiyalangan shaxslar VSZ ning boshqa turlari chaqiradigan klinik kasalliklardan himoyalangan. 2.2 Vaksinaning VSZ chaqirgan kasalliklarning og‘irligiga umumiy ta‘siri Vaksinaning umumiy samaradorligi kasallik mavjud bo‘lganida va dastlabki darajada DNK VSZ statusi va serostatusi bo‘yicha stratifikasiya qilingan DNK VSZ tipidan qat‘iy nazar HPV-008 tadqiqotida baholangan. Barcha vaksinasiyalangan ayollarni o‘z ichiga oluvchi VUK va VUK-N kogortalarida vaksinaning CIN3+, CIN2+ va CIN1+ larga qarshi samaradorligi namoyish etilgan (3 jadval). Bu kogortalarda shuningdek Servarikstm vaksinasining bachadon bo‘yniga mahalliy davolash (halqali elektroekssiziya, konizasiya, tig‘li yoki lazerli muolajalari)  xolatlarini kamaytirishga ta‘siri namoyish qilingan (3 jadval). Kogorta dastlabki darajada VUK-N – VSZ ning 14 onkogen tiplari (VSZ-16, -18, -31, -33, 35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) bo‘yicha DNK VSZ-negativ va VSZ-16 va VSZ-18 bo‘yicha seronegativ bo‘lgan sitologiya ko‘rsatkichlari normal bo‘lgan ayollarni o‘z ichiga oluvchi VUK kogortasining kichik guruhidir. 3-jadval: DNK VSZ tip shikastlanishi, birlamchi statusdan qat‘iy nazar vaksinaning samaradorligi   Tadqiqotning so‘ngi tahlili Tadqiqotning so‘ngi bosqichidagi tahlil Servariks Nazorat guruhi Samara-dorlik, % (II 96,1%) Servariks Nazorat guruhi Samarador-lik, % (II 95%) N n N n N n N n CIN3+ VUK-N(1) 5449 3 5436 23 87.0% (54.9;97.7) 5466 3 5452 44 93.2% (78.9;98.7) VUK (2) 8667 77 8682 116 33.4% (9.1;51.5) 8694 86 8708 158 45.6% (28.8;58.7) CIN2+ VUK-N(1) 5449 33 5436 110 70.2% (54.7;80.9) 5466 61 5452 172 64.9% (52.7;74.2) VUK (2) 8667 224 8682 322 30.4% (16.4;42.1) 8694 287 8708 428 33.1% (22.2;42.6) CIN1+ VUK-N(1) 5449 106 5436 211 50.1% (35.9;61.4) 5466 174 5452 346 50.3% (40.2;58.8) VUK (2) 8667 451 8682 577 21.7% (10.7;31.4) 8694 579 8708 798 27.7% (19.5;35.2) mahalliy servikal davolash VUK -N(1) 5449 26 5436 83 68.8% (50.0;81.2) 5466 43 5452 143 70.2% (57.8;79.3) VUK (2) 8667 180 8682 240 24.7% (7.4;38.9) 8694 230 8708 344 33.2% (20.8;43.7) N = har bir guruhdagi ayollar soni n = holatlar soni  (1) VUK-N — dastlabki darajada VUK-N – VSZ ning 14 onkogen tiplari (VSZ-16, -18, -31, -33, 35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) bo‘yicha DNK VSZ-negativ va VSZ-16 va VSZ-18 bo‘yicha seronegativ bo‘lgan sitologiya ko‘rsatkichlari normal bo‘lgan barcha vaksinasiya qilingan (hech bo‘lmaganda vaksinaning bir dozasini olgan) shaxslarni o‘z ichiga oladi (2) OKV — barcha vaksinasiya qilingan (hech bo‘lmaganda vaksinaning bir dozasini olgan) shaxslarni o‘z ichiga oladi.   2.3 VSZ-16 va VSZ-18 dan farqli VSZ tiplari bilan infeksiyalanishga qarshi profilaktik samaradorlik HPV-008 tadqiqotida Servariks vaksinasining KSP va VUK-1 kogortalarida vaksinada mavjud bo‘lmagan VSZ ning 12 onkogen tiplariga (VSZ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) qarshi samaradorligi o‘rganilgan. Tadqiqotning yakuniy tahlilida KSP kogortasida 54,0% (II 96,1%: 34,0; 68,4) va VUK-1 kogortasida 46,0% (II 96,1%: 27,0; 60,3) ni tashkil etgan VSZ-16 va – 18 tiplaridan tashqari VSZ ning barcha tiplari uchun CIN2+ qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi namoyish etilgan. Tadqiqotning so‘ngi bosqichining tahlilida VSZ-16 va -18 tiplaridan tashqari, VSZ ning barcha tiplari uchun CIN2+ qarshi vaksinaning samaradorligi KSP kogortasida 46,8% (II 95%: 30,7; 59,4) va VUK-1 kogortasida 40,8% (II 95%: 25,5; 53,1) ni tashkil etgan. Tadqiqotning yakuniy tahlilida infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi va CIN2+ qarshi vaksinaning samaradorligi VSZ ning quyidagi tiplariga bo‘yicha aniqlangan: infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 31, 33, 45 tiplar; VUK-1 kogortasida 31, 33, 45, 51 tiplari. CIN2+: KSP kogortasida 31, 51, 58 tiplar; VUK-1 kogortasida 31, 33, 35, 51 tiplari. Tadqiqotning so‘ngi bosqichi tahlilida KSP va VUK-1 kogortalarida 6-oylik infeksiya persistensiyasi va CIN2+ ga nisbatan 31, 33, 45 va 51 tiplari uchun ko‘p miqdora va II 95% ning noldan yuqori eng past darajasi aniqlangan. CIN2+ uchun II 95% ning noldan yuqori eng past darajasi shuningdek KSP kogortasida VSZ-39 va VUK-1 kogortasida VCHZ-66 tiplari uchun aniqlangan. Vaksina induksiyalagan immunogenlik VSZ-16 va VSZ-18 uchun gumoral immunogenlik ELISA topospesifik immunosorbent ferment tahlil yordamida aniqlangan, uning natijalari neytralizasiya testlari (shu jumladan AQSH rakni o‘rganish bo‘yicha Milliy instituti tomonidan ishlab chiqilgan soxtavirion neytralizasiyasi asosidagi test) bilan korrelyasiyalangan. Klinik tadqiqotlarda antitelalarni servikal shilliq qavatida transsudasiyasi namoyish etilgan. Servarikstm vaksinasining 3 dozasi induksiya qilgan immunogenlik 10-55 yoshdagi 5303 nafar ayollarda baholangan. Klinik tadqiqotlar ma‘lumotlari bo‘yicha 99% birlamchi seronegativ shaxslarda vaksinaning uchinchi dozasi yuborilgandan so‘ng 1 oydan keyin VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga serokonversiya aniqlangan. Postvaksinal immunoglobulinning o‘rtacha geometrik titri (GMT) avval infeksiyalangan, lekin VSZ-infeksiyasidan sog‘aymagan (tabiiy infeksiyalanish) ayollarda aniqlangan titrdan ancha yuqori bo‘lgan. Dastlab seropozitiv va seronegativ shaxslarda vaksinasiyadan keyin antitelalarning o‘xshash titrlariga erishilgan. 15-25 yoshdagi ayollarda immunogenlik HPV-001/007 klinik tadqiqotida VSZ-16 va VSZ-18 ga qarshi immun javob vaksinasiya vaqtida 15-25 yoshga to‘lgan ayollarda vaksinaning birinchi dozasidan keyin 76 oy davomida o‘rganilgan. HPV-023 tadqiqotida HPV-001/007 tadqiqot populyasiyasining kichik guruhida immun javobni o‘rganish birinchi dozadan keyin 8,4 yilgacha davom etgan. HPV-023 tadqiqotida 100% ayollar birinchi vaksinasiyadan keyin 8,4 yilgacha ELISA tahlili ma‘lumotlariga ko‘ra yoki soxtavirion neytralizasiyasi testi (PBNA) asosida VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan seropozitiv bo‘lgan. VSZ-16 va VSZ-18 ga qarshi postvaksinal immunoglobulin GMT 7-chi oyda eng yuqori darajada bo‘lgan va kuzatishning so‘ngi davrigacha (101 oy) ahamiyatsiz og‘ishlar bilan 18-chi oydan plato darajasigacha kamaygan. 101-oyda VSZ-16 uchun ham, VSZ-18 uchun ham o‘rtacha geometrik titrlar avval infeksiyalangan, lekin VSZ-infeksiyasidan sog‘aymagan (tabiiy infeksiyalanish) ayollarda aniqlangan titrlarga nisbatan kamida 140 marta yuqori bo‘lgan, 100% ayollar esa ikkala antigenlar bo‘yicha seropozitiv bo‘lgan. HPV-008 tadqiqotida 48-oyda immunogenlik HPV-001/007 tadqiqotida aniqlangan immun javobga o‘xshash bo‘lgan. Shuningdek antitelalarni neytralizasiya qiluvchi kinetik profili o‘xshash bo‘lgani aniqlangan. 15-25 yoshdagi ayollarda namoyon qilingan Servarikstm vaksinasining samaradorligi ma‘lumotlarini boshqa yoshdagi guruhlar bilan solishtirish Qiz bolalar va 10-14 yoshdagi o‘smirlar ishtirokida o‘tkazilgan ikkita klinik tadqiqotlarda, uchinchi dozadan keyin (7-oydan keyin) barcha shaxslarda VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan serokorversiya aniqlangan, GMT esa 15-25 yoshdagi ayollarga nisbatan kamida ikki marta yuqori bo‘lgan. 26-55 yoshdagi ayollar (n=362) ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda uchinchi dozadan keyin (7-oyda) barcha shaxslarda VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan seropozitiv bo‘lgan. Bu populyasiyada o‘rtacha geometrik titr 15-25 yoshdagi ayollar guruhiga nisbatan pastroq bo‘lgan. Lekin, VSZ-16 ga nisbatan barcha shaxslar seropozitiv, VSZ-18 ga nisbatan barcha shaxslar seropozitiv bo‘lgan, kuzatuvning barcha fazalarida (48-oygacha) bittasidan tashqari, antitelalarning darajasi esa tabiiy infeksiyalanishdan keyin aniqlanadigan darajadan biroz yuqori bo‘lgan. 10-14 yosh va 26-55 yoshdagi ayollar guruhlarida olingan immunogenlik ma‘lumotlari asosida 10 yosh va undan katta yoshlardagilarda Servarikstm vaksinasini qo‘llash samaradorligi haqida xulosa qilingan. Farmakokinetikasi Vaksinalarning farmakokinetik xususiyatlarini baholash talab etilmaydi. Klinik tadqiqotlar Farmakokinetik samaralari bo‘limiga qarang Xavfsizligi bo‘yicha klinika oldi ma‘lumotlari Farmakologik xavfsizligi, o‘tkir va surunkali toksikligi, mahalliy o‘zlashtiraolinishi, fertillik, embrio-fetal va postnatal toksiklik (hatto laktasiya advri tugagunigacha) bo‘yicha o‘tkazilgan umumiy qabul qilingan klinika oldi tadqiqotlari odam uchun spesifik xavfni aniqlamagan. Qo‘llanilishi Servarikstm vaksinasi 10 yoshdan boshlab qiz bolalar va ayollarda odam papilloma virusi (OPV) ning onkogen tiplari chaqiradigan persistensiyalovchi infeksiya, bachadon bo‘yni o‘sma oldi shikastlanishlari va bachadon bo‘yni rakini oldini olish uchun qo‘llanadi (Maxsus ko‘rsatmalar va Farmakodinamikasi bo‘limlariga qarang). Qo‘llash usuli va dozalari Vaksinasiyaning boshlang‘ich kursi uchta dozadan iborat. Vaksinasiyaning tavsiya etiladigan sxemasi – 0; 1; 6 oy. Sxemaga o‘zgartirish kiritish zarurati bo‘lganida 2-chi doza 1-chi doza yuborilgandan keyin 1-chi va 2,5 oylar orasida, uchinchi doza esa – birinchi dozadan keyin 5-chi va 12-oylar orasida yuborilishi mumkin. Garchi buster dozani yuborish zarurati aniqlanmagan bo‘lsada, bunday doza qo‘llanilgandan keyin anamnestik javob aniqlangan (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang). Servarikstm vaksinasi deltasimon mushak sohasiga mushak ichiga yuborish uchun ko‘rsatilgan (Maxsus ko‘rsatmalar va Dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘limlariga qarang). Ishlatish/muomala qilish bo‘yicha  yo‘riqnoma Vaksinani saqlash natijasida shpris/flakonda cho‘kma usti rangsiz suyuqlik bilan oq rangli cho‘kma hosil bo‘lishi mumkin. Bu vaksinani yaroqsizligining belgisi bo‘lib hisoblanmaydi. Vaksinani qo‘llashdan oldin shpris/flakon ichidagisini silkitishdan oldin ham, silkitgandan keyin ham ko‘zdan kechirish kerak, har qanday yot zarrachalar va/yoki vaksinaning fizik xususiyatlarini buzilishlari belgilarini borligi yuzasidan tekshirish kerak. Har qanday nuqsonlar aniqlangan xollarda vaksinaning ushbu o‘ramini yo‘q qilish kerak. Vaksinani qo‘llashdan oldin yaxshilab silkitish kerak. Oldindan to‘ldirilgan shprislardagi vaksinani yuborish bo‘yicha yo‘riqnoma                                        Igna qalpoqchasi Igna             Shpris Shpris porsheni                                                Shpris silindri                                                   Shpris qopqoqchasi Shpris silindrini bir qo‘lda ushlab turib (porshendan ushlamaslik kerak), shpris qalpoqchasini, uni soat strelkasiga qarshi burab olish kerak. Shprisni igna to‘liq maxkamlangunicha soat strelkasi bo‘yicha burab, uni shprisga biriktirish kerak (rasmga qarang). Ignadan ximoya qalpoqchasi olinsin, u ba‘zida kuch bilan yechilishi mumkin. Mushak ichiga in‘eksiya yo‘li bilan vaksinani yuboriladi. Ishlatilmagan preparat yoki chiqindilarni mahalliy qonunchilik talablariga muvofiq utilizasiya qilish kerak. Nojo‘ya ta‘sirlari Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlari Klinik tadqiqotlarda Servarikstm vaksinasining taxminan 45000 dozasi 10 yoshdan 72 yoshgacha bo‘lgan taxminan 16000 nafar ayollarga yuborilgan. Vaksinani qo‘llashning xavfsizligini baholash uchun tadqiqotning barcha ishtirokchilarini doimiy kuzatish olib borilgan. Vaksinasiyadan keyin aniqlanadigan eng keng tarqalgan reaksiya barcha dozalarni yuborgandan keyin 78% aniqlanadigan in‘eksiya joyida og‘riq bo‘lgan. Ko‘pchilik reaksiyalar kuchsiz yoki o‘rtacha yaqqollikda bo‘lgan va qisqa muddatli bo‘lgan. Vaksinasiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar quyidagi tez-tezlik bo‘yicha tasniflangan: Juda tez-tez (≥1/10) Tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha) Tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha) Kam xollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha) Infeksion va parazitar kasalliklar Tez-tez emas: yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari Qon va limfatik tizim tomonidan Tez-tez emas: limfadenopatiya Nerv tizimi tomonidan Juda tez-tez: bosh og‘rig‘i Tez-tez emas: bosh aylanishi Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan Tez-tez: me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar, shu jumladan, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya va qorinda og‘riq Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan Tez-tez: qichishish, toshma, eshakemi Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan Juda tez-tez: mialgiya Tez-tez: artralgiya Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar Juda tez-tez: yuborish joyidagi reaksiyalar, shu jumladan, og‘riq, qizarish, shish; umumiy toliqish Tez-tez: isitma (≥38oS) Tez-tez emas: zichlashish, mahalliy paresteziya kabi yuborish joyidagi boshqa reaksiyalar. Postmarketing ma‘lumotlar Immun tizimi tomonidan buzilishlar Kam xollarda: allergik reaksiyalar (shu jumladan, anafilaktik va anafilaktoid), angionevrotik shish Nerv tizimi tomonidan Kam xollarda: ba‘zida toniko-klonik harakatlar bilan kechuvchi in‘eksion yuborishga hushdan ketish yoki vazovagal reaksiya Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Servarikstm ni vaksinaning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlikda qo‘llash mumkin emas (Tarkibi bo‘limiga qarang). Dorilarning o‘zaro ta‘siri Boshqa vaksinalar bilan qo‘llash Servarikstm ni quyida sanab o‘tilgan har qanday vaksina bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin: antigen (dTpa) miqdori kamaytirilgan bo‘g‘ma-qoqshol ko‘kyo‘tal (xujayrasiz ko‘kyo‘tal komponenti) vaksinasi; faolsizlantirilgan poliovirus vaksinasi (IPV) va dTpa- IPV majmuaviy vaksinasi; gepatit A (HepA) ni oldini olish uchun vaksina (faolsizlantirilgan); gepatit A va V (HepA-HepV) ni oldini olish uchun majmuaviy vaksina. Servarikstm vaksinasini Tvinrikstm vaksinasi (gepatit A va V ni oldini olish uchun majmuaviy vaksina) bilan bir vaqtda qo‘llash VSZ va gepatit A antigenlariga antitela ishlab chiqarilishiga sezilarli ta‘sir ko‘rsatmagan. Bir vaqtda qo‘llanilganida anti-HBs antitelalari konsentrasiyasining o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichi pastroq bo‘lgan, lekin bu kuzatishning klinik ahamiyati noma‘lum, chunki seroprotektiv darajalari o‘zgarmasdan qolgan. Bir vaqtda vaksinasiya qilinganda antitela titri 10 mXb/l dan yuqori yoki teng darajaga erishgan shaxslarning ulushi 98,3% ni tashkil qilgan, faqat Tvinrikstm vaksinasi bilan vaksinasiya qilinganlarning – 100% da erishilgan. Servarikstm vaksinasini in‘eksion boshqa vaksina bilan bir vaqtda yuborish zarurati bo‘lganida vaksinalarni tananing turli sohalariga yuborish kerak. Gormonal kontraseptivlar bilan qo‘llash Samaradorlik bo‘yicha o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda Servarikstm vaksinasini qabul qilgan taxminan 60% ayollar gormonal kontraseptiv qo‘llaganlar. Gormonal kontraseptivlar Servarikstm vaksinasining samaradorligiga ta‘sir qilishi mumkinligining dalillari yo‘q. Tizimli immunosupressiv preparatlar bilan qo‘llash Boshqa vaksinalarni qo‘llashdagi kabi immunosupressiv preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda vaksinaga adekvat reaksiya olinmasligini taxmin qilish mumkin. Nomutanosiblik Mutanosiblik bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar bo‘lmaganida ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashirish mumkin emas. Maxsus ko‘rsatmalar Yaxshi klinik amaliyotga muvofiq vaksinasiyadan oldin pasient anamnezini to‘plash (ayniqsa avvalgi vaksinasiya oqibatlarini mavjudligi va nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lishi ehtimoli) va klinik tekshiruvni o‘tkazish kerak. In‘eksion boshqa vaksinalarni qo‘llagandagi kabi pasient shifokor kuzatuvi ostida bo‘lishi kerak; va kam xollarda uchraydigan anafilaktoid reaksiyalar paydo bo‘lganda tibbiy yordam ko‘rsatish uchun barcha tibbiy vositalar va dori preparatlari bo‘lishi kerak. Sinkope (hushdan ketish) vaksinasiyadan keyin yoki hatto vaksinani in‘eksion yuborish usuliga psixologik reaksiya sifatida vaksinasiyadan oldin ham paydo bo‘lishi mumkin. Shuning uchun hushdan ketgan hollarda pasientni mumkin bo‘lgan jarohatlanishidan saqlanish uchun sharoitlarni ta‘minlash kerak. Tana haroratini oshishi bilan kechuvchi o‘tkir kasalliklari bo‘lgan shaxslarda boshqa vaksinalar kabi Servarikstm vaksinasini yuborishni kechiktirish kerak. Infeksion kasallikning yengil shaklini bo‘lishi vaksinasiya uchun qarshi ko‘rsatma hisoblanmaydi. Servarikstm ni qon tomir ichiga va teri ichiga yuborish mumkin emas! Servarikstm vaksinasini teri ostiga yuborish bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Mushak ichiga yuboriladigan boshqa vaksinalar kabi Servarikstm ni trombositopeniyasi yoki qon ketishi bilan bog‘liq kasalliklari bo‘lgan pasientlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak, chunki bunday pasientlarda mushak ichiga in‘eksiya qon ketishi sababi bo‘lishi mumkin. Har qanday boshqa vaksina kabi himoya immun reaksiyasi barcha vaksinasiya qilinganlarda erishilmasligi mumkin. Servarikstm profilaktik vaksina hisoblanadi va uni qo‘llash vaksinasiya vaqtida VSZ chaqirgan shikastlanishlarni avj olishini oldini olish uchun mo‘ljallanmagan. Servarikstm VSZ ning barcha onkogen tiplariga qarshi himoyani ta‘minlamaydi (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang). Vaksinasiya – birlamchi profilaktika vositasidir va muntazam profilaktik ko‘riklar (skrining), ya‘ni VSZ ta‘siri va jinsiy yo‘l bilan yuqadigan kasalliklarni ikkilamchi profilaktikasi yoki oldini olishni o‘rnini bosmaydi. Immun tanqisligi bo‘lgan bemorlarda, masalan OITV infeksiyalangan yoki immunosupressor davolanayotgan bemorlarda Servarikstm vaksinasini qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Bu guruh bemorlarda o‘tkazilgan vaksinasiyadan kutilayotgan immunologik reaksiya olinmasligi mumkin. Himoya davomiyligi aniqlanmagan. Davomli himoya samarasi vaksinaning birinchi dozasi yuborilgandan keyin 6,4 yil davomida aniqlangan. Hozirgi vaqtda vaksinaning himoya samaradorligi davrini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmoqda (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang). Homiladorlik va laktasiya Homiladorlik Vaksinani homiladorlarda qo‘llash bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Klinik tadqiqotlar dasturlari jarayonida homiladorlik xolati to‘g‘risida xabar berilgan, lekin bu ma‘lumotlar Servarikstm vaksinasini homiladorlik davrida qo‘llash uchun tavsiya berishga yetarli emas. Shuning uchun homiladorlik tugashigacha vaksinasiyani kechiktirish kerak. Servarikstm vaksinasini embrion, embrional, perinatal va postnatal rivojlanishga ta‘siri kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda baholangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan bu tadqiqotlar reproduktiv faoliyat, embrional rivojlanish, homiladorlik davri va tug‘ruq yoki tug‘ruqdan keyingi rivojlanishga noxush samaralarini aniqlamagan. Laktasiya Emizikli bolalarga Servarikstm vaksinasining ta‘siri klinik tadqiqotlarda o‘rganilmagan. Servarikstm vaksinasini laktasiya davrida faqat agar ona uchun vaksinasiyaning potensial foydasi bola uchun bo‘lishi mumkin bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lgandagina buyurish kerak. Kalamushlarda o‘tkazilgan serologik tadqiqotlar ma‘lumotlari asosida VSZ-16 va VSZ-18 tiplariga antitelalarni laktasiya davrida ko‘krak sutiga tushi