ADVAGRAF kapsulalar 5mg N50

Инструкция ADVAGRAF kapsulalar 5mg N50

• Qadoqda soni

  50

• Umumiy ma'lumot

  ADVAGRAF kapsulalar 5mg N50 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA ADVAGRAF®   Preparatning savdo nomi: Advagraf® Ta‘sir etuvchi modda (XPN): takrolimus Dori shakli: ta‘siri uzaytirilgan kapsulalar Tarkibi: ta‘siri uzaytirilgan 1 ta kapsula quyidagilarni saqlaydi: faol modda: takrolimus – 3,0 mg (takrolimus monogidrati ko‘rinishida – 3,06 mg); yordamchi moddalar: gipromelloza – 0,9 mg; etilsellyuloza – 0,9 mg; laktoza monogidrati – 321,84 mg; magniy stearati – 3,3 mg; kapsula qobig‘ining tarkibi: titan dioksidi (Ye171) – 1,060 mg; temir II oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 0,500 mg; temir III oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 0,046 mg; jelatin – 75,394 mg; natriy laurilsulfati – izlar; kapsuladagi yozuvlar uchun siyoh tarkibi (Opacode S-1-15083): farmasevtika sir qoplamasi 45% (etanoldagi shellak eritmasi) – 60,700%; lesitin (soyali) – 0,480%; simetikon – 0,010%; temir III oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 20,000%; giproloza – 0,300%. Ta‘rifi: qattiq jelatinli kapsulalar, kapsulaning to‘q sariq rangli qopqog‘ida qizil rangli «3 mg» yozuvi, kapsulaning to‘q sariq rangli korpusida «637» yozuvi tushirilgan. Kapsula ichiga oq rangli kukun solingan. Farmakoterapevtik guruhi: Immunodepressiv vosita – kalsinevrin ingibitori. ATX kodi: L04AD02   Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Molekulyar darajada takrolimusning ta‘sirlari va hujayra ichki kumulyasiyasi sitozol oqsili (FKBP 12) bilan bog‘lanishdan kelib chiqadi. FKBP 12-takrolimus kompleksi T-hujayra signallarini uzatish yo‘llarini kalsiyga bog‘liq ravishda bloklanishini ta‘minlagan va limfokin genlarining diskret qatori transkripsiyasini oldini olgan holda kalsinevrinni o‘ziga xos va raqobat bilan ingibisiya qiladi. Takrolimus – yuqori faol immunodepressant. In vitro va in vivo eksperimentlarida takrolimus trasplantatni rad etish reaksiyasida muhim rol o‘ynaydigan sitotoksik limfositlarning hosil bo‘lishini yaqqol ravishda kamaytirgan. Takrolimus limfokinlar (interleykin -2, -3, γ-interferon) hosil bo‘lishini, T-hujayralar faollashtirilishini, interleykin-2 reseptori ekspressiyasini, shuningdek V-hujayralarning T-xelperlarga bog‘liq proliferasiyasini susuytiradi.   Farmakokinetikasi So‘rilishi Odam organizmida takrolimus me‘da-ichak yo‘llarida tezda absorbsiyalanishi aniqlangan. Advagraf®, ta‘siri uzaytirilgan kapsulalar – me‘da-ichak yo‘llarida takrolimusning uzoq davom etadigan absorbsiyasini ta‘minlovchi dori shakli. Eng yuqori konsentrasiyasiga (Smax) erishishning o‘rtacha vaqti taxminan 2 soatni tashkil etadi. Takrolimusning absorbsiyasi o‘zgaruvchan (katta yoshdagi pasientlarda absorbsiya 6–43% oralig‘ida o‘zgarib turadi). Kapsulalar ko‘rinishida ichga qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi o‘rta hisobda 20-25% ni tashkil etadi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi, shuningdek so‘rilish tezligi va darajasi pasayadi. Safro ajratilishi tabiati preparat so‘rilishiga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Advagraf® preparati qabul qilinganida takrolimusning muvozanat konsentrasiyasiga erishilganidan keyin farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) qonda takrolimusning minimal konsentrasiyalari (C0) o‘rtasida yuqori darajada o‘zaro bog‘liqlik qayd etiladi. Shu sababli qonda takrolimusning minimal konsentrasiyalari (C0) monitoringi preparatning tizimli ekspozisiyasi haqida fikr yuritishga imkon beradi. Taqsimlanishi Vena ichiga yuborilganidan keyin odam organizmida takrolimusning taqsimlanishi ikki fazali tabiatga ega. Tizimli qon oqimida takrolimus eritrositlar bilan yaxshi bog‘lanadi. Yaxlit qonda va plazmada takrolimus konsentrasiyalarining nisbati ≈ 20:1. Plazmadagi takrolimus ulushining ko‘p qismi (> 98,8%) plazma oqsillari (zardobdagi albumin, α-1-kislotali glikoprotein) bilan bog‘liq holda bo‘ladi. Takrolimus organizmda keng tarqaladi. Turg‘un taqsimlanish hajmi plazmadagi konsentrasiyasini hisobga olgan holda taxminan 1 300 l ni (sog‘lom odamlarda) tashkil etadi. Yaxlit qon bo‘yicha hisoblanadigan aynan shu ko‘rsatkich o‘rtacha 47,6 l ga teng. Metabolizmi Takrolimus jigarda, eng avvalo P450 sitoxromi CYP3A4 izofermenti yordamida faol metabolizmga uchraydi. Takrolimusning metabolizmi shuningdek ichak devorida ham jadal kechadi. In vitro o‘tkazilgan tajribalarda metabolitlardan faqat bittasi takrolimus faolligiga yaqin immunosupressiv faollikka ega ekanligi ko‘rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faolligi yoki uning mavjud emasligi bilan farq qilgan. Tizimli qon oqimida takrolimus metabolitlarining faqat bittasi past foizlarda aniqlangan. Shunday qilib, preparatning farmakologik faolligi metabolitlarga deyarli bog‘liq emas. Chiqarilishi Takrolimus – past klirensli modda. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda konsentrasiyalar bo‘yicha hisoblab topilgan o‘rtacha umumiy klirens 2,25 l/soatni tashkil etadi. Katta yoshdagi pasientlarda jigar, buyrak va yurak ko‘chirilib o‘tkazilganidan keyin klirens qiymatlari muvofiq ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etgan. Gematokrit va gipoproteinemiyaning pastligi takrolimus klirensini jadallashtirgan holda takrolimusning bog‘lanmagan fraksiyasini ko‘payishiga yordam beradi. Transplantasiyada qo‘llaniladigan glyukokortikosteroidlar shuningdek metabolizmning intensivligini oshirishi va takrolimus klirensini jadallashtirishi mumkin. Takrolimusning yarim chiqarilishi davri uzoq davom etadi va o‘zgaruvchan bo‘ladi. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda yarim chiqarilishining o‘rtacha davri taxminan 43 soatni tashkil etadi. 14S-nishonlangan takrolimusni vena ichiga va peroral yuborilganidan keyin radioaktivlikning asosiy ulushi najasda aniqlangan. Radioaktivlikning taxminan 2 foizi siydikda qayd etilgan. Takrolimusning 1% dan kamrog‘i siydik va axlatda o‘zgarmas ko‘rinishda aniqlangan. Demak, takrolimus eliminsiyadan oldin deyarli to‘liq metabolizmga uchragan: safro eliminasiyaning asosiy yo‘li bo‘lgan.   Qo‘llanilishi Katta yoshli pasientlarda jigar yoki buyrak allotransplantati rad etilishini oldini olishda qo‘llaniladi. Katta yoshli pasientlarda immunosupressiv davolashning standart tartiblariga rezistent bo‘lgan allotransplantat rad etilishini davolashda qo‘llaniladi.   Qo‘llash usuli va dozalari Advagraf® – takrolimusning sutkada bir marta qabul qilish uchun peroral shakli. Advagraf® preparati bilan davolash tegishli malakaga va zarur uskunalarga ega tibbiy xodimlar tomonidan sinchkov nazorat qilinishini talab qiladi. Mazkur preparat tana a‘zolari ko‘chirib o‘tkazilgan pasientlarda immunosupressiv davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlar tomondangina buyurilishi mumkin. Pasientlarni takrolimusning bitta preparatidan boshqasiga nazoratsiz o‘tkazish (jumladan odatdagi kasulalardan ta‘sir muddati uzaytirilgan kapsulalarga o‘tkazish) xavfsiz emas. Bu takrolimus ekspozisiyasida klinik jihatdan tafovutlar yuzaga kelishi oqibatida transplantatni rad etilishiga yoki nojo‘ya ta‘sirlar tez-tezligini oshishiga, jumladan gipo- yoki giperimmunosupressiyaga olib kelishi mumkin. Pasient takrolimusning dori shakllaridan birini tavsiya etilgan dozalash tartibiga rioya qilgan holda qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash tartibini o‘zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi lozim. O‘zgartirilganidan keyin qonda takrolimus konsentrasiyasining sinchkov monitoringini o‘tkazish va takrolimusning tizimli ekspozisiyasini mos darajada ushlab turish uchun preparat dozasiga tuzatish kiritish zarur. Quyida keltirilgan dastlabki dozalarni faqat tavsiya sifatida ko‘rib chiqish lozim, operasiyadan keyingi boshlang‘ich davrda Advagraf® preparati odatda boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qo‘llaniladi. Doza immunosupressiv davolash tartibiga bog‘liq ravishda o‘zgarib turishi mumkin. Advagraf® preparati dozasini tanlash, eng avvalo, rad etilishi xavfini klinik baholashga va preparat ta‘sirini individual ravishda ko‘tara olishga, shuningdek qonda takrolimus konsentrasiyasi monitoringi ma‘lumotlariga asoslanishi kerak («Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar» bo‘limiga qarang). Rad etilishining klinik belgilari paydo bo‘lganida immunosupressiv davolash tartibiga tuzatish kiritish zarurati haqidagi masalani ko‘rib chiqish lozim. Pasientlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin de novo takrolimusning PFK0-24 qiymati Advagraf® preparati qo‘llanilishining birinchi sutkasida Prografning ekvivalent dozalariga nisbatan muvofiq ravishda 30% va 50% past bo‘lgan. Pasientlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Prograf i Advagraf® preparatlari qo‘llanilganida to‘rtinchi sutkada takrolimusning S0 bo‘yicha baholangan tizimli ekspozisiyasi bir xil bo‘lgan. Advagraf® preparati biln davolanganda transplantasiya o‘tkazilganidan keyin dastlabki ikki hafta davomida takrolimusning mos keladigan ekspozisiyasini ta‘minlash maqsadida qonda takrolimusning minimal konsentrasiyasining (S0) muntazam va sinchkov monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi. Takrolimus klirensi past modda bo‘lganligi tufayli, Advagraf® preparati dozasiga tuzatish kiritilganidan keyin muvozanat konsentrasiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin. Bevosita transplantasiyadan keyin preparatni peroral qabul qila olmaydigan pasientlar uchun takrolimus vena ichiga (Prograf® 5 mg/ml, vena ichiga yuborish uchun eritmani tayyorlashga mo‘ljallangan konsentrat) ushbu ko‘rsatma uchun tavsiya etilgan peroral dozaning taxminan beshdan bir qismini tashkil etuvchi dozada yuborilishi mumkin. Qo‘llash usuli Advagraf® preparatining peroral sutkalik dozasini sutkada bir marta ertalab qabul qilish tavsiya etiladi. Ta‘sir muddati uzaytirilgan Advagraf® preparati kapsulalarini qabul qilish ular blisterdan chiqarib olinishi bilan darhol amalga oshiriladi. Pasientlarni o‘ramda namyutgich (silikagelli paketcha) mavjudligi haqida ogohlantirish zarur bo‘lib, u qabul qilish uchun mo‘ljallanmagan. Kapsulalarni butunligicha suyuqlik (suv afzalroq) bilan ichish zarur. Advagraf® preparatining maksimal absorbsiyasiga erishish uchun uni och qoringa: ovqatlanishdan 1 soat oldin yoki ovqatlangandan keyin 2-3 soat o‘tgach qabul qilish tavsiya etiladi. O‘tkazib yuborilgan dozani imkon qadar tezroq, iloji boricha o‘sha kuni qabul qilish lozim; keyingi kuni ertalab ikkita dozani qabul qilish kerak emas. Preparatni qabul qilishning davomiyligi Transplantat rad etilishini oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy ravishda qo‘llab-quvvatlab turish lozim; demak, davolash davomiyligi cheklanmagan. Dozalash bo‘yicha tavsiyalar Buyrak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish Advagraf® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,20-0,30 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantasiyadan keyin 24 soat ichida boshlash lozim. Transplantasiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya‘ni Advagraf® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Pasient holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin. Jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish Advagraf® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,10-0,20 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantasiyadan keyin 12-18 soat o‘tgach boshlash lozim. Transplantasiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya‘ni Advagraf® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Pasient holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin. Prografdan Advagraf® ni qo‘llashga o‘tish Agar allotransplantasiyadan keyin Prografni sutkada ikki marta qabul qilayotgan pasientlarni Advagraf® preparatini qabul qilishga o‘tkazish zarur bo‘lsa, o‘tkazish davrida sutkalik dozalarning nisbati 1:1 (mg:mg) ni tashkil etishi kerak. Advagraf® preparatini ertalab qabul qilish tavsiya etiladi. Prografdan (sutkada ikki marta qabul qilinadi) Advagraf® preparatiga (sutkada bir marta qabul qilinadi) 1:1 (mg:mg) umumiy sutkalik dozasi bilan o‘tkazilgan barqaror pasientlarda takrolimusning tizimli ekspozisiyasi (PFK0-24 farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon) Advagraf® preparati qabul qilinganida Prografga nisbatan 10% ga past bo‘lgan. Takrolimusning minimal konsentrasiyalari va Advagraf® preparatining tizimli ekspozisiyasi o‘rtasida o‘zaro bog‘liqlik Prograf qo‘llanilganidagi kabi bo‘lgan. Prografdan Advagraf® preparatiga o‘tkazilganida (konversiyada) bir preparatdan ikkinchisiga konversiyasidan oldin ham, keyingi ikki hafta davomida ham takrolimusning minimal konsentrasiyalarini o‘lchash lozim. Bunda takrolimusning Prograf bilan bir xil bo‘lgan ekspozisiyasiga erishish maqsadida Advagraf® preparatining dozalariga o‘zgartirish kiritish lozim. Siklosporindan Advagraf®ni qo‘llashga o‘tish Siklosporindan Advagraf® preparatiga o‘tilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Siklosporin v takrolimusni bir vaqtda qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi. Advagraf® preparati bilan davolashni qonda siklosporin konsentrasiyalari aniqlanganidan va pasientning klinik holati baholanganidan keyin boshlash tavsiya etiladi. Qonda siklosporin konsentrasiyalari yuqori bo‘lganida konversiyani keyinga qoldirish lozim. Amaliyotda takrolimus bilan davolash siklosporin qabul qilinishi to‘xtatilganidan keyin 12-24 soat o‘tgach boshlanadi. O‘tkazilganidan keyin qonda siklosporin konsentrasiyalarini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki siklosporin klirensi sekinlashishi mumkin. Transplantat rad etilishini davolash Transplantat rad etilishini susaytirish maqsadida quyidagi yondashuvlar: takrolimus dozasini oshirish, glyukokortikosteroidlar bilan davolashni kuchaytirish, mono-/poliklonal antitelalar bilan qisqa kursli davolash tavsiya etiladi. Takrolimus toksikligi belgilari (masalan, yaqqol ifodalangan nomaqbul reaksiyalar) yuzaga kelganida, Advagraf® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilishi Boshqa immunodepressantlardan Advagraf® preparatiga o‘tkazilganida yuqorida buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilganida rad etilishini oldini olishga bag‘ishlangan bo‘limlarda bayon qilingan boshlang‘ich peroral dozalardan boshlash lozim. Yurakni ko‘chirib o‘tkazilishida Advagraf® preparati bilan davolashga o‘tkazilganida katta yoshdagi pasientlarda preparatning boshlang‘ich peroral sutkalik dozasi sutkada bir marta ertalab 0,15 mg/kg ni tashkil etadi. Boshqa a‘zolar ko‘chirib o‘tkazilganida O‘pka, oshqozon osti bezi, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Advagraf® preparatini qo‘llashning klinik tajribasi mavjud emas. Biroq takrolimus (Prograf) o‘pka ko‘chirib o‘tkazilgan pasientlarda 0,10-0,15 mg/kg/sutka boshlang‘ich peroral dozada, oshqozon osti bezi ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,2 mg/kg/sutka dozada, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,3 mg/kg/sutka dozada qo‘llaniladi. Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar Dozalarni tanlash rad etilishining individual xavfini va preparat ta‘sirini ko‘tara olishni klinik baholashga, shuningdek qonda takrolimus konsentrasiyasini monitoring qilish ma‘lumotlariga asoslanishi kerak. Optimal dozani tanlash uchun yaxlit qonda takrolimus konsentrasiyalarini aniqlashning bir necha usullari qo‘llaniladi. Adabiyotlarda e‘lon qilingan monitoring natijalarini alohida klinikada o‘tkazilgan monitoring natijalari bilan taqqoslashni qonda takrolimus konsentrasiyasini aniqlashning qo‘llanilayotgan usulini hisobga olgan holda amalga oshirish zarur. Hozirgi zamon klinik amaliyotida qonda takrolimus konsentrasiyalari ko‘proq immun tahlili usullari yordamida nazorat qilinadi. Har ikkala Advagraf® va Prograf preparatlari qo‘llanilganida qonda takrolimusning minimal (S0, S24) konsentrasiyalari va tizimli ekspozisiyasi (AUC 0-24) o‘rtasida o‘zaro bog‘liqlik bir xil bo‘ladi. Ko‘chirib o‘tkazilganidan keyingi davrda qonda takrolimusning minimal (S0, S24) konsentrasiyalarini sinchkov monitoring qilish zarur. Qonda Advagraf® preparatining minimal konsentrasiyalarini preparat qabul qilinganidan keyin taxminan 24 soat o‘tgach keyingi dozani qabul qilishdan oldin aniqlash lozim. Ko‘chirib o‘tkazilganidan keyingi dastlabki ikki haftada minimal konsentrasiyasi monitoringini tez-tez amalga oshirish tavsiya etiladi, so‘ngra bir maromda saqlab turuvchi davolash davrida davriy monitoring o‘tkaziladi. Prografdan Advagraf® preparatiga o‘tkazilganidan keyin, preparatlar dozalariga tuzatish kiritilganida, immunosupressiv davolash rejimiga o‘zgartishlar kiritilganida yoki qonda takrolimus konsentrasiyalarini o‘zgartirishi mumkin bo‘lgan preparatlar bir vaqtda qo‘llanilganida qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini alohida sinchkovlik bilan nazorat qilish lozim («Siklosporindan Advagraf®ni qo‘llashga o‘tish», «Prografdan Advagraf®ni qo‘llashga o‘tish» va «Boshqa dori preparatlari bilan o‘zaro ta‘siri» bo‘limlariga qarang). Qonda preparat konsentrasiyasini monitoring qilish tez-tezligi klinik zaruratga qarab aniqlanadi. Advagraf® – past klirensli preparat bo‘lganligi tufayli, Advagraf® preparati dozasiga tuzatish kiritilganidan keyin qonda takrolimusning teng konsentrasiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin. Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, ko‘pchilik hollarda davolash qonda takrolimusning 20 ng/ml dan yuqori bo‘lmagan davolash konsentrasiyalarida muvaffaqiyatli o‘tadi. Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasi haqidagi ma‘lumotlar interpretasiya qilinganida pasientning klinik holatini e‘tiborga olish zarur. Mavjud ma‘lumotlarga ko‘ra, transplantasiyadan keyingi boshlang‘ich davrda jigari ko‘chirib o‘tkazilgandan keyin pasientlarda qonda preparatning davolash konsentrasiyalari 5-20 ng/ml diapazonida, buyrak yoki yurak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin esa – 10-20 ng/ml diapazonida bo‘ladi. Bir maromda saqlab turuvchi immunosupressiv davolash vaqtida jigar, buyrak yoki yurak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin pasientlarda qonda preparat konsentrasiyalari odatda 5-15 ng/ml chegarasida bo‘ladi. Pasientlarning alohida toifalarida dozaga tuzatish kiritish Jigar faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlar Jigar faoliyatida og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda qonda takrolimusning minimal (C0) konsentrasiyalarini bir maromda saqlab turish uchun tavsiya etilgan davolash diapazoni oralig‘ida Advagraf® preparati dozasini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Buyrak faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlar Buyrak faoliyati takrolimus farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaganligi tufayli, dozaga tuzatish kirtish zarurati yo‘q. Biroq takrolimusning nefrotoksik potensiali munosabati bilan buyrak faoliyatini sinchkov monitoringini o‘tkazish (jumladan zardobda kreatinin konsentrasiyasini aniqlash, kreatinin klirensini hisoblash va ajratilayotgan siydik miqdori ustidan nazoratni amalga oshirish) tavsiya etiladi. Irq Qora tanli pasientlarda qonda takrolimusning xuddi shunday minimal (C0) konsentrasiyalariga erishish uchun oq tanlilarga nisbatan preparatning yuqoriroq dozalari talab qilinishi mumkin. Jins Erkaklar va ayollarda qonda takrolimusning teng minimal (C0) konsentrasiyalariga erishish uchun preparatning turli dozalari talab qilinishi haqidagi ma‘lumotlar mavjud emas. Keksa yoshdagi pasientlarda Keksa yoshdagi pasientlarda Advagraf® preparatining alohida dozalari talab qilinishi haqidagi ma‘lumotlar mavjud emas. Bolalarda Klinik qo‘llash tajribasi cheklanganligi munosabati bilan 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda preparatni dozalashga doir tavsiyalar mavjud emas.   Nojo‘ya ta‘sirlari Asosiy kasallikning o‘ziga xos xususiyatlari va transplantasiyadan keyin bir vaqtda qo‘llaniladigan dori preparatlarning ko‘p sonli ekanligi munosabati bilan immunodepressantlarning nomaqbul reaksiyalari profilini aniq belgilash qiyin. Tremor, buyrak yetishmovchiligi, giperglikemiya, qandli diabet, giperkaliemiya, infeksiyalar, gipertoniya va uyqusizlik eng ko‘p uchraydigan (>10% pasientlarda qayd etilgan) nomaqbul reaksiyalardir. Quyida qayd etilgan nomaqbul reaksiyalarning ko‘pchiligi qaytuvchan bo‘ladi va/yoki doza pasayganida kamayadi. Nomaqbul reaksiyalar a‘zolar va tizimlar bo‘yicha tasniflangan bo‘lib, aniqlanishi tez-tezligi kamayib borishi tartibida quyidagicha sanab o‘tilgan: juda tez-tez (>1/10), tez-tez (>1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (>1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (>1/10 000 dan <1/1 000 gacha), juda kam hollarda (<1/10 000), tez-tezligi noma‘lum (tez-tezligini aniqlash uchun ma‘lumotlar yetarli emas). Har bir uchrash tez-tezligi guruhi ichida nomaqbul reaksiyalar jiddiyligi kamayib borish tartibida taqdim etilgan. Infeksiya va parazitar kasalliklar Takrolimus bilan davolash fonida boshqa immunodepressantlardagi kabi lokal va tarqoq infeksiya kasalliklari (virusli, bakterial, zamburug‘li, protozoy infeksiyalar) xavfi ortadi. Ilgari tashhislangan infeksiya kasalliklarining kechishi yomonlashishi mumkin. VK-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan nefropatiya, shuningdek JC-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan taraqqiy etuvchi multifokal leykoensefalopatiya (TML) hollari immunosupressiv davolash, jumladan Advagraf® preparati bilan davolash fonida kuzatilgan. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kista va poliplar) Immunosupressiv davolanayotgan pasientlar xavfli o‘smalarning yuqori xavfiga ega. Takrolimus qo‘llanilganida xavfsiz o‘smalar ham, xavfli o‘smalar ham, shu jumladan limfoproliferativ kasalliklar va teri raki bilan bog‘liq Epshteyn-Barr virusi yuzaga kelishi qayd etilgan. Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar Tez-tez: anemiya, trombositopeniya, leykopeniya, eritrositlar tahlilida og‘ishlar, leykositoz. Tez-tez emas: koagulopatiyalar, pansitopeniya, neytropeniya, koagulogramma ko‘rsatkichlarida og‘ishlar. Kam hollarda: trombotik trombositopeniyali purpura, gipoprotrombinemiya. Tez-tezligi noma‘lum: parsial qizil to‘qimali aplaziya, agranulositoz, gemolitik anemiya. Immun tizimi tomonidan buzilishlar Takrolimusni qabul qilgan pasientlarda allergik va anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan. Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar Kam hollarda: girsutizm. Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: qandli diabet, giperglikemiya, giperkaliemiya. Tez-tez: anoreksiya, metabolik asidoz, elektrolit buzilishlari, giponatriemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, gipomagniemiya, gipokaliemiya, gipokalsiemiya, ishtahaning pasayishi, giperxolesterinemiya, giperlipidemiya, gipertrigliseridemiya, gipofosfatemiya. Tez-tez emas: suvsizlanish, gipoglikemiya, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya. Ruhiyatning buzilishi Juda tez-tez: uyqusizlik. Tez-tez: ongning chalkashganligi va yo‘nalish olishni yo‘qotish, depressiya, tashvish, gallyusinasiyalar, ruhiy buzilishlar, kayfiyat so‘nganligi, affektiv buzilishlar, tungi dahshatli tushlar. Tez-tez emas: psixotik buzilishlar. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: bosh og‘rig‘i, tremor. Tez-tez: nerv tizimi buzilishlari, tirishishlar, ongning buzilishi, periferik neyropatiyalar, bosh aylanishi, paresteziyalar va dizesteziyalar, xat-yozuvning buzilishi. Tez-tez emas: ensefalopatiya, markaziy nerv tizimida qon quyilishlar va miyada qon aylanishini buzilishi, koma, nutq artikulyasiyaning buzilishi, paralich va parez, amneziya. Kam hollarda: mushak tonusining oshishi. Juda kam hollarda: miasteniya. Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar Tez-tez: ko‘rishning buzilishi, ko‘rishning xiraligi, yorug‘likdan qo‘rqish. Tez-tez emas: katarakta. Kam hollarda: ko‘rlik. Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlari Tez-tez: quloqlarda shovqin (jaranglash). Tez-tez emas: eshitishni pasayishi. Kam hollarda: neyrosensor karlik. Juda kam hollarda: eshitishni buzilishi. Yurak tomonidan buzilishlar Tez-tez: ishemik koronar buzilishlar, taxikardiya. Tez-tez emas: yurak yetishmovchiligi, yurak qorinchalari aritmiyalari va yurakning to‘xtab qolishi, supraventrikulyar aritmiyalar, kardiomiopatiyalar, EKG da patologik o‘zgarishlar, yurak qorinchalari gipertrofiyasi, yurakning tez-tez urishi, yurak qisqarishlari tez-tezligi va puls buzilishlari. Kam hollarda: perikardial nazla. Juda kam hollarda: EKG da QT intervalini uzayishi, yurak qorinchalarining «piruet» turidagi taxisistolik aritmiyasi, exokardiogrammada patologik o‘zgarishlar. Tomirlar tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: arterial gipertenziya. Tez-tez: tromboembolik va ishemik asoratlar, tomir gipotenziyasi, qon ketish, periferik qon aylanishini buzilishi. Tez-tez emas: qo‘l-oyoqlarda chuqur venalar trombozi, shok, infarkt. Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar Tez-tez: o‘pkada parenximatoz buzilishlar, hansirash, plevral nazla, yo‘tal, faringit, burunning bitishi, rinit. Tez-tez emas: nafas yetishmovchiligi, nafas yo‘llari tomonidan buzilishlar, astma. Kam hollarda: o‘tkir respirator distress-sindromi. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: diareya, ko‘ngil aynishi. Tez-tez: me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilish simptomlari, qusish, me‘da-ichakda og‘riq va abdominal og‘riq, me‘da-ichak yo‘llarining yallig‘lanish kasalliklari, me‘da-ichakda qon ketishlar, me‘da-ichakda yaralar va teshilishlar, assit, stomatit va og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining yara-chaqalanishi, qabziyat, dispepsiya, meteorizm, qorin dam bo‘lishi va shishishi, najasning suyuqligi. Tez-tez emas: o‘tkir va surunkali pankreatit, peritonit, qonda amilaza faolligining oshishi, paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), gastroezofageal reflyuks kasalligi, me‘daning evakuasiya faoliyatini buzilishi. Kam hollarda: pankreatik psevdokistalar, subileus. Jigar va safro chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: jigar faoliyati testlarida patologik o‘zgarishlar. Tez-tez: safro yo‘llari tomonidan buzilishlar, jigar hujayralarining shikastlanishi va gepatit, xolestaz va sariqlik. Kam hollarda: jigar venalarining obliterasiyalovchi endoflebiti, jigar arteriyalari trombozi. Juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Tez-tez: qichishish, toshma, alopesiya, akne, gipergidroz. Tez-tez emas: dermatit, fotosensibilizasiya. Kam hollarda: toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi). Juda kam hollarda: Stivens-Jonson sindromi. Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qimalar tomonidan buzilishlar Tez-tez: artralgiya, belda og‘riq, mushak tirishishlari, qo‘l-oyoqlarda og‘riq. Tez-tez emas: bo‘g‘im buzilishlari. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: buyrak faoliyatini buzilishi. Tez-tez: buyrak yetishmovchiligi, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, toksik nefropatiya, kanalchaga oid o‘tkir nekroz, siydik chiqarish yo‘llarining shikastlanishi, oliguriya, qovuq va uretra tomonidan buzilishlar. Tez-tez emas: gemolitik uremik sindrom, anuriya. Juda kam hollarda: nefropatiya, gemorragik sistit. Jinsiy organlar va ko‘krak bezi tomonidan buzilishlar Tez-tez emas: dismenoreya va bachadondan qon ketish. Umumiy buzilishlar va yuborilgan joyda buzilishlar Tez-tez: isitmali qaltiroq holati, og‘riq va diskomfort, asteniya, shishlar, tana haroratini sezishni buzilishlari, qonda ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, tana vaznining oshishi. Tez-tez emas: tana vaznining pasayishi, grippga o‘xshash sindrom, qonda laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, tashvish hissi, o‘zini yomon his qilish, poliorgan yetishmovchiligi, ko‘krakda siqilish hissi, atrof muhit haroratini sezishni buzilishlari. Kam hollarda: muvozanatni yo‘qotish (yiqilish), ko‘krak qafasida siqiqlik hissi, harakatlanishda qiyinchilik, chanqoq. Juda kam hollarda: yog‘ to‘qimalari massasining ortishi. Shikastlanishlar, intoksikasiyalar va manipulyasiyalarning asoratlari Tez-tez: transplantatning birlamchi disfunksiyasi. Takrolimus preparatlarini buyurishda va berishda xatolar, jumladan takrolimusning bir dori shaklini ikkinchisiga tasodifiy, asoslanmagan yoki nazoratsiz almashtirish qayd etilgan, shuningdek transplantatni u bilan bog‘liq qabul qilinmasligi hollari ro‘yxatga olingan (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha tez-tezligi baholanishi mumkin emas.   Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Takrolimusga, boshqa makrolidlarga yoki yordamchi moddalarning birontasiga nisbatan yuqori sezuvchanlikda. Laktoza tanqisligida, laktoza ta‘sirini ko‘tara olmaslikda, glyukozo-galaktozali malabsorbsiyada qo‘llash mumkin emas. Homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llanilishi Homiladorlik davrida Klinika oldi tadqiqotlarining va odamlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari preparat yo‘ldosh orqali singib o‘tishi mumkinligini ko‘rsatadi. Transplantasiya o‘tkazilgan bemorlarda takrolimusning qo‘llanilishi haqidagi ayrim ma‘lumotlar boshqa immunodepressantlarga nisbatan nomaqbul reaksiyalarning yuqoriroq xavfi hamda homiladorlikning kechishi va yakuniga salbiy ta‘siri yo‘qligi haqida dalolat beradi. O‘zidan o‘zi ro‘y beradigan bola tashlashlar haqida xabarlar mavjud. Mazkur masala yuzasidan boshqa epidemiologik ma‘lumotlar mavjud emas. Homilador ayollarda takrolimusning qo‘llanilishi xavfsizligi yetarli darajada aniqlanmaganligi tufayli, preparat homiladorlik davrida faqat xavfsizroq muqobili mavjud bo‘lmaganida va faqat davolashdan olinadigan foyda homila uchun potensial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llaniladi. Takrolimusning potensial nomaqbul reaksiyalarini aniqlash maqsadida onasi homiladorlik davrida takrolimusni qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlar holatini nazorat qilish (xususan, buyrak faoliyatiga e‘tibor qaratish) tavsiya etiladi. Chaqaloqlarning muddatidan ilgari (<37 haftada) tug‘ilishi haqidagi ma‘lumotlar (123 ta chaqaloqdan 66 tasi (53,7%); yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning ko‘pchiligi ularning gestasiya yoshi uchun normal tana vazniga ega bo‘lgan), shuningdek chaqaloqlarda o‘z-o‘zidan bartaraf bo‘lgan giperkaliemiya hollari (111 ta chaqaloqdan 8 tasida (7,2%) haqida ma‘lumotlar mavjud. Kalamushlar va quyonlarda takrolimus ona organizmi uchun toksik bo‘lgan dozalarda embriotoksik va fenotoksik ta‘sir ko‘rsatgan. Laktasiya davrida Klinik tajribaga ko‘ra takrolimus ona sutiga singib o‘tadi. Takrolimusning yangi tug‘ilgan chaqaloqqa nomaqbul ta‘sirini istisno qilish mumkin bo‘lmaganligi tufayli, Advagraf® preparatini qabul qilayotgan ayollar o‘zlarining ona suti bilan emizishdan tiyilishlari kerak.   Dorilarning o‘zaro ta‘siri Qon aylanish tizimida bo‘lgan takrolimus jigardagi sitoxrom CYP3A4 fermenti bilan metabolizmga uchraydi. Peroral qabul qilinganida takrolimus shuningdek ichakdagi sitoxrom CYP3A4 tizimida ham metabolizmga uchraydi. CYP3A4 ga nisbatan belgilangan ingibisiyalovchi yoki induksiyalovchi ta‘sirga ega preparatlar yoki dorivor giyohlarni bir vaqtda qo‘llanilishi muvofiq ravishda qonda takrolimus konsentrasiyasini oshirishi yoki pasaytirishi mumkin. CYP3A4 faolligini o‘zgartirishga yoki takrolimus farmakokinetikasiga boshqa ta‘sir ko‘rsatishga qodir bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida takrolimusning adekvat va doimiy ekspozisiyasini qo‘llab-quvvatlash uchun qonda takrolimus konsentrasiyasini nazorat qilish va, zarurat bo‘lganida Advagraf® dozasiga tuzatish kiritish yoki uning qo‘llanilishini bekor qilish tavsiya etiladi. Shuningdek buyraklar faoliyatiga va ehtimoli bo‘lgan nojo‘ya ta‘sirlarga e‘tiborni qaratish lozim. Metabolizm ingibitorlari Qonda takrolimus konsentrasiyasini quyidagi preparatlar: zamburug‘ga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklari (eritromisin), OIV proteazasi ingibitorlari (ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) yoki S gepatiti virusi proteazasi ingibitorlari (masalan, telaprevir, boseprevir) sezilarli ravishda oshirishi mumkinligi klinik tajriba asosida aniqlangan. Ushbu preparatlar takrolimus bilan birga buyurilganida deyarli barcha bemorlarda Advagraf® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Farmakokinetika tadqiqotlari qonda takrolimus konsentrasiyalarini oshishi, eng avvalo, takrolimusning ichakda metabolizmga uchrashini ingibisiya qilish keltirib chiqargan preparatning peroral biokirishaolishining oshishi oqibati bo‘lib hisoblanishini ko‘rsatdi. Takrolimusning jigarda metabolizmga uchrashini susaytirishi ikkilamchi ahamiyatga ega. Takrolimusni klotrimazol, klaritromisin, djozamisin, nifedipin, nikardipin