ARKOKSIA tabletkalari 120mg N7

Инструкция ARKOKSIA tabletkalari 120mg N7

• Qadoqda soni

  7

• Umumiy ma'lumot

  ARKOKSIA tabletkalari 120mg N7 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA ARKOKSIA ARCOXIA Preparatning savdo nomi: Arkoksia Ta‘sir etuvchi modda (XPN): etorikoksib Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar Tarkibi: 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi: Tabletka yadrosi faol modda: 60 mg, 90 mg, 120 mg etorikoksib. yordamchi moddalar: suvsiz kalsiy gidrofosfati, mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, magniy stearati. Tabletka qobig‘i Opadray ІІ Yashil 39K11520 (60 mg li doza uchun), Opadray ІІ Oq 39K18305 (90 mg li doza uchun), Opadray ІІ Yashil 39K11529 (120 mg li doza uchun), karnaub mumi. Plyonka qobiq tarkibi: laktoza monogidrati, gipromelloza, titan dioksidi (Ye171), triasetin, indigokarmin bo‘yog‘i asosidagi alyumin laki (Ye132) (60 mg va 120 mg li tabletkalar uchun), temir II oksidi bo‘yog‘i (Ye172) (60 mg va 120 mg li tabletkalar uchun). Ta‘rifi: 60 mg li tabletkalar: to‘q-yashil, ikki tomonlama qavariq, olma shaklli, plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomonida ARCOXIA 60 va boshqa tomonida 200 bosib tushirilgan tabletkalar. 90 mg li tabletkalar: oq, ikki tomonlama qavariq, olma shaklli, plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomonida ARCOXIA 90 va boshqa tomonida 202 bosib tushirilgan tabletkalar. 120 mg li tabletkalar: och-yashil, ikki tomonlama qavariq, olma shaklli, plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomonida ARCOXIA 120 va boshqa tomonida 204 bosib tushirilgan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV). koksiblar. ATX kodi: M01AH05   Farmakologik xususiyatlari Ta‘sir mexanizmi Etorikoksib peroral qabul qilinadigan preparat bo‘lib, klinik dozalar diapazoni chegaralarida siklooksigenaza-2 (SOG-2) ning yuqori selektiv ingibitoridir. Klinik farmakologik tadqiqotlarda sutkada 150 mg dozada qo‘llanganida SOG-1 ni ingibirlamasdan, SOG-2 ni dozaga bog‘liq ravishda ingibirlangan. Etorikoksib me‘da prostaglandinlari sintezini ingibirlamaydi va trombositlar faoliyatiga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Siklooksigenaza prostaglandinlarni hosil bo‘lishiga javob beradi. Siklooksigenazaning ikkita izoformalari: SOG-1 va SOG-2 identifikasiyalangan (aniqlangan). SOG-2 yallig‘lanishlarga qarshi impulslar orqali induksiyalanuvchi ferment izoformasi hisoblanadi va og‘riq, yallig‘lanish va isitmaning prostanoidli mediatorlari sintezi uchun javob beruvchi asosiy omil sifatida qaraladi. SOG-2 yana ovulyasiya, arterial yo‘l implantasiyasi va yopilishi, buyrak va markaziy nerv tizimi faoliyatini boshqarishga (isitmani, og‘riqni his qilish, kognitiv faoliyatga) ham ta‘sirga ega hamda yaralarni tuzalishida ham ishtirok etishi mumkin. SOG-2 odamda me‘da yarasi atrofidagi to‘qimada aniqlangan, biroq yarani bitishidagi ahamiyati aniqlanmagan. Farmakokinetikasi So‘rilishi. Etorikoksib og‘iz orqali qabul qilinganida yaxshi so‘riladi. Og‘iz orqali qo‘llanganida mutloq biokiraolishligi taxminan 100% ni tashkil qiladi. 120 mg ni sutkada bir marta qabul qilinganidan keyin muvozanat holatiga erishilgunicha qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasi (o‘rtacha geometrik ahamiyati Smax=3,6 mkg/ml) kattalar tomonidan och qoringa qabul qilinganida taxminan 1 soatdan (Tmax) keyin kuzatiladi. O‘rtacha geometrik AUC0-24coat 37,8 mkg∙soat/ml ni tashkil qiladi. Klinik dozalar diapazoni chegarasida etorikoksibning farmakokinetikasi proporsionaldir. Etorikoksib 120 mg dozada ovqat vaqtida (tarkibida ko‘p miqdorda yog‘lar bo‘lgan taomlar bilan) qo‘llanganida so‘rilish darajasiga klinik ahamiyatli ta‘sir kuzatilmadi. So‘rilish tezligi o‘zgardi, bu Smax ni 36% ga pasayishi va Tmax ni 2 soatga oshishi bilan ifodalanadi. Bunday ma‘lumotlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Klinik tadqiqotlarda etorikoksib ovqat iste‘mol qilishdan qat‘iy nazar qo‘llanilgan. Taqsimlanishi. Etorikoksib 0,05 dan 5 mkg/ml konsentrasiyalar diapazonida odam qoni plazmasi oqsillari bilan 92% ga bog‘lanadi. Muvozanat holatida taqsimlanish hajmi taxminan 120 l ni tashkil qiladi. Etroksikoksib kalamushlar va quyonlarda yo‘ldosh to‘sig‘i orqali, shuningdek kalamushlarda gematoensefalik to‘siq orqali o‘tadi. Metabolizmi. Etorikoksib faol metabolizmga uchraydi. Dozaning 1% dan kamrog‘i siydik bilan dastlabki preparat ko‘rinishida chiqariladi. Metabolizmining asosiy yo‘li – bu CYP fermentlari tomonidan kataliz yo‘li bilan 6′-gidroksimetil derivatini shakllanishidir. CYP3A4 etorikoksibni in vivo sharoitida metabolizmiga yordam beradi. In vitro tadqiqotlar CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 va CYP2C19 ham metabolizmning asosiy yo‘lini katalizlashi mumkinligini ko‘rsatadi, biroq ularning miqdoriy xarakteristikalari in vivo sharoitida o‘rganilmagan. Odamda beshta metaboliti identifikasiyalangan. Asosiy metaboliti 6′-gidroksimetil derivatini keyingi oksidlanishida shakllangan etorikoksibning derivati bo‘lgan 6′-karboksil kislotasidir. Bu asosiy metabolitlari aniqlash mumkin bo‘lgan faollikni namoyish etmaydi yoki SOG-2 kuchsiz hisoblanadi xolos. Bu metabolitlarining birontasi SOG-1 ni ingibirlamaydi. Chiqarilishi. Sog‘lom ko‘ngillilarga 25 mg radioizotop bilan nishonlangan etorikoksib bir marta vena ichiga yuborilganidan keyin, 70% radioaktivlik siydik bilan va 20% ahlat bilan, asosan metabolitlari ko‘rinishida chiqariladi. 2% dan kamrog‘i o‘zgarmagan preparat ko‘rinishida aniqlanadi. Etorikoksibni chiqarilishi, asosan metabolizmi orqali, keyinchalik buyrak orqali chiqarilishi bilan yuz beradi. 120 mg sutkada bir marta qabul qilinganida etorikoksibning muvozanat konsentrasiyasiga, taxminan 2 to‘planish ko‘rsatkichi bilan yetti kun davomida erishiladi, bu taxminan 22 soatlik yarim parchalanish davriga to‘g‘ri keladi. Qon plazmasi klirensi venaga 25 mg quyishdan keyin taxminan minutiga 50 ml ni tashkil qiladi. Alohida guruh pasientlari Keksa yoshdagilar. Keksa yoshdagi (65 yosh va undan katta) va yoshroq pasientlardagi farmakokinetikasi bir xil. Jins. Ayollar va erkaklarda etorikoksibning farmakokinetikasi o‘xshash. Jigar faoliyatini buzilishi. Jigar faoliyatini yengil og‘irlik darajasidagi buzilishlarida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) 60 mg etorikoksib sutkada bir marta qabul qilinganida AUC o‘rtacha ko‘rsatkichi, preparatni xuddi shu dozada qabul qilgan sog‘lom pasientlarga nisbatan taxminan 16% ga yuqori bo‘lgan. Jigar faoliyatini o‘rtacha og‘irlik darajasidagi buzilishlarida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) 60 mg etorikoksib ikki kunda 1 marta qabul qilinganida AUC o‘rtacha ko‘rsatkichi, preparatni sutkada 60 mg dozada har kuni sog‘lom shaxslardagi ko‘rsatkichlar bilan bir xil bo‘lgan; etorikoksibni 30 mg dozada qo‘lanishi bu guruh pasientlarida o‘rganilmagan. Jigar faoliyatini buzilishlarini og‘ir shakli bo‘lgan pasientlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha ≥10 ball) klinik yoki farmakokinetik ma‘lumotlar yo‘q. Buyrak faoliyatini buzilishi. Buyrak faoliyatini o‘rtacha va og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda, shuningdek terminal bosqichdagi buyrak kasalliklari bo‘lgan, gemodializ o‘tkazilayotgan pasientlarda etorikoksibning 120 mg bir martalik dozasining farmakokinetikasi, sog‘lom pasientlardagi xuddi shunday ko‘rsatkichdan sezilarsiz farq qiladi. Gemodializ preparatni chiqarilishiga ozgina ta‘sir qiladi (dializda klirensi taxminan minutiga 50 ml ni tashkil qiladi). Bolalar. Bolalarda (12 yoshdan kichik) etorikoksibning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. O‘smirlar ishtirokida (12 yoshdan 17 yoshgacha) o‘tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlarda (N=16) tana vazni 40 kg dan 60 kg gacha bo‘lgan o‘smirlarda sutkada bir marta 60 mg etorikoksib qabul qilinganida va tana vazni 60 kg dan ortiq o‘smirlarda sutkada bir marta 90 mg etorikoksib qabul qilingandagi farmakokinetikasi sutkada bir marta 90 mg etorikoksib qabul qilgan kattalardagi farmakokinetikasiga o‘xshash bo‘lgan. Bolalarda etorikoksibning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Xavfsizligi bo‘yicha klinika oldi ma‘lumotlar Klinika oldi tadqiqotlarda etorikoksib genotoksiklik xususiyati yo‘qligini namoyish etadi. Etorikoksib sichqonlarda nokanserogen bo‘ldi. Kalamushlarda odam uchun sutkalik dozadan [90 mg] 2 martadan ortiq bo‘lgan dozalarda tizimli ekspozisiyadan kelib chiqqan holda, 2 yil davomida har kuni yuborilganda gepatosellyulyar adenomalar va qalqonsimon bez follikulyar hujayralarining adenomalari yuz bergan. Kalamushlardagi gepatosellyulyar adenomalar va qalqonsimon bez follikulyar hujayralarining adenomalari, ushbu hayvon turi uchun xos bo‘lgan CYP fermentlarini induksiyasi bilan bog‘liq bo‘lgan mexanizmning oqibatidir. Odamda etorikoksib jigar fermenti CYP3A induksiyasini chaqirmaydi. Kalamushlarda dozalar va ekspozisiya vaqti oshirilganda etorikoksibning gastrointestinal zaharliligi oshgan. Zaharlilikni o‘rganish bo‘yicha 14 haftalik tadqiqot davomida etorikoksib terapevtik dozalar qo‘llanilgandagi odamdagi ekspozisiyalardan ortiq bo‘lgan ekspozisiyalarda gastrointestinal yaralarni paydo bo‘lishiga olib kelgan. Zaharlilikni o‘rganish bo‘yicha 53 va 106 haftalik tadqiqotlarida ham, terapevtik dozalar qo‘llanilgandagi odamdagi ekspozisiyalar bilan bir xil bo‘lgan ekspozisiyalarda ham gastrointestinal yaralarni paydo bo‘lishi kuzatildi. Itlarda buyrak va me‘da-ichak yo‘llari tomonidan patologik o‘zgarishlar preparatning yuqori ekspozisiyalarida kuzatilgan. Reproduktiv zaharlilikni o‘rganish bo‘yicha sutkada 15 mg/kg dozani (tizimli ekspozisiya ko‘rsatkichidan kelib chiqqan holda odam uchun sutkali dozadan [90 mg] taxminan 1,5 barobar ortiq bo‘lgan) qo‘llash bilan kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda etorikoksib teratogen bo‘lmagan. Quyonlarda davolash bilan bog‘liq bo‘lgan yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar chastotasini ortishi, odam uchun sutkalik klinik ekspozisiyadan (90 mg) pastroq bo‘lgan ekspozisiya darajalarida kuzatildi. Biroq davolash bilan bog‘liq bo‘lgan homila skeletini malformasiyalari kuzatilmagan. Kalamushlar va quyonlarda odamdagi ekspozisiyadan 1,5 va undan ortiq bo‘lgan ekspozisiyalarda, postimplantasion yo‘qotishlarning dozaga bog‘liq bo‘lgan ortishi kuzatilgan. Etorikoksib laktasiya davridagi kalamushlar sutiga qon plazmasidagi konsentrasiyalardan taxminan 2 marta ortiq bo‘lgan konsentrasiyalarda kiradi. Emizikli urg‘ochilarga laktasiya davrida etorikoksib yuborilgan hollarda, bolasida tana vaznini kamayishi kuzatilgan.   Qo‘llanilishi Osteoartrit (OA), revmatoidli artrit (RA), ankilozlovchi spondilitda simptomlarni susaytirish, shuningdek o‘tkir podagrik artritda og‘riq va yallig‘lanish belgilarini susaytirish uchun qo‘llanadi. Stomatologik operasiyalarni o‘tkazish oqibatida yuz beruvchi o‘rtacha og‘irlikdagi og‘riqni qisqa muddatli davolash uchun. SOG-2 ning selektiv ingibitorlarini buyurishga qaror qilish, bemorning shaxsiy xavfini baholashga asoslangan bo‘lishi kerak. Qo‘llash usuli va dozalari ARKOKSIA preparati peroral qabul qilinadi. Preparatni ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin. Agar preparatni ovqatlanishdan avval qabul qilinsa, ta‘sir samarasi tezroq boshlanadi, buni simptomlarni tezroq susaytirish zarurati tug‘ilgan hollarda hisobga olish kerak. Etorikoksibni qo‘llaganda dozalar va qo‘llash muddatlarini oshishi bilan, yurak-qon tomir tizimi asoratlarini yuz berish xavfi oshishi mumkinligi tufayli, maksimal darajadagi qisqa vaqt davomida minimal samarali dozalarni ishlatish kerak. Ayniqsa osteoartriti bo‘lgan bemorlarda simptomlarni yengillashtirish zarurati va o‘tkazilayotgan davolashga javobni davriy ravishda qayta-qayta baholab borish kerak. Osteoartrit (OA) Maksimal tavsiya qilingan doza – sutkada 1 marta 60 mg ni tashkil etadi. Samarasi kuzatilmagan hollarda boshqa davolash usullarini ko‘rib chiqish lozim. Revmatoidli artrit (RA) Tavsiya qilingan doza – sutkada 1 marta 60 mg yoki 90 mg ni tashkil qiladi. Minimal samarali sutkali doza sutkada 1 marta 60 mg ni tashkil qiladi. Ayrim pasientlarda sutkada 1 marta 90 mg doza terapevtik samarasini kuchaytirishi mumkin. Ankilozli spondilit (AS) Tavsiya qilingan doza – sutkada 1 marta 60 mg yoki 90 mg ni tashkil qiladi. Minimal samarali sutkali doza sutkada 1 marta 60 mg ni tashkil qiladi. Ayrim pasientlarda sutkada 1 marta 90 mg doza terapevtik samarasini kuchaytirishi mumkin. O‘tkir og‘riq bilan kechuvchi holatlarda O‘tkir og‘riq bilan kechuvchi holatlarda, etorikoksibni faqat o‘tkir simptomatika davri davomida qo‘llash lozim. O‘tkir podagrik artriti Tavsiya qilingan doza – sutkada 1 marta 120 mg. O‘tkir podagrik artritni davolash bo‘yicha o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda etorikoksib 8 kun davomida qo‘llanildi. Stomatologiyadagi operasiyadan keyingi og‘rik. Tavsiya qilingan dozasi ko‘pi bilan 3 kun davomida sutkada bir marta 90 mg ni tashkil qiladi. Ayrim pasientlar uchun operasiyadan keyin qo‘shimcha og‘riq qoldirish kerak bo‘lishi mumkin. Har bir ko‘rsatma uchun tavsiya qilingan dozalardan ortiq bo‘lgan dozalar qo‘shimcha samaradorlikka ega bo‘lmaydi yoki hali o‘rganilmagan. Shuning uchun: OA da doza sutkada 60 mg dan oshmasligi kerak; RA va ankilozli spondilitdagi doza sutkada 90 mg dan oshmasligi kerak; o‘tkir podagradagi doza sutkada 120 mg dan oshmasligi, davolash esa, ko‘pi bilan 8 kun davomida o‘tkazilishi kerak; stomatologik operasiyadan keyingi o‘tkir og‘riqlarda doza sutkada 90 mg dan oshmasligi, davolash esa maksimum 3 kun davomida o‘tkazilishi kerak. Keksa yoshdagi pasientlar Keksa yoshdagi pasientlar uchun dozani to‘g‘rilashning zarurati yo‘q. Boshqa preparatlarni qo‘llaganda bo‘lgani kabi keksa yoshdagi pasientlarda ehtiyotkorlikka amal qilish lozim. Jigar faoliyatini buzilishi. Preparatni qo‘llashga bo‘lgan ko‘rsatmasidan qat‘iy nazar jigar faoliyatini yengil og‘irlik darajasidagi buzilishlarida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) sutkada 60 mg dozani oshirmaslik kerak. Jigar faoliyatini o‘rtacha og‘irlik darajasidagi buzilishlarida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) qo‘llash bo‘yicha ko‘rsatmalardan qat‘iy nazar, 2 kunda 1 marta 60 mg dozani oshirmaslik kerak; shuningdek preparatni sutkada 1 marta 30 mg dozada qo‘llash to‘g‘risidagi masalani ko‘rib chiqilishi mumkin. Preparatni qo‘llash bo‘yicha klinik tajriba, xususan jigar faoliyatini o‘rtacha og‘irlik darajasida buziishlari bo‘lgan pasientlarda cheklangan, shuning uchun ehtiyotkorlikka amal tavsiya qilingan. Preparatni jigar faoliyatini og‘ir darajada buzilishlari (Chayld–Pyu shkalasi bo‘yicha (≥10 ball) bo‘lgan pasientlarda qo‘llash bo‘yicha klinik tajriba yo‘q; shuning uchun preparatni bunday bemorlarda qo‘llash mumkin emas. Buyrak faoliyatini buzilishi. Kreatinin klirensi ≥30 ml/min bo‘lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q. Kreatinin klirensi <30 ml/min bo‘lgan pasientlarda etorikoksibni qo‘llash mumkin emas. Nojo‘ya ta‘sirlari Etorikoksibni qo‘llash xavfsizligi 9295 ishtirokchini, shu jumladan OA, RA va beldagi surunkali og‘riq bo‘lgan 5774 pasient (OA va RA bo‘lgan taxminan 600 pasientlar 1 yil davomida yoki ko‘proq davo olganlar) o‘z ichiga olgan klinik tadqiqotlarda baholangan. Klinik tadqiqotlarda nojo‘ya reaksiyalarining profili 1 yil davomida yoki ko‘proq vaqt davomida etorikoksib qabul qilgan OA va RA bo‘lgan pasientlarda bir xil bo‘lgan. Klinik tadqiqotlarda o‘tkir podagrik artriti bo‘lgan pasientlar 8 kun davomida sutkada 120 mg dozada etorikoksib olganlar. Ushbu tadqiqotdagi nojo‘ya reaksiyalarning profili, umuman olganda, OA, RA va beldagi surunkali og‘riqlar bo‘yicha birlashtirilgan tadqiqotlardagidek bo‘lgan. 3 faol nazorat qilinuvchi tadqiqot natijalarini o‘z ichiga olgan yurak-qon tomirlari tizimi uchun xavfsizlik dasturida OA yoki RA bo‘lgan 17 412 nafar pasient o‘rtacha 18 oy davomida etorikoksib (60 mg yoki 90 mg) bilan davolanganlar. Stomatologik operasiyani o‘tkazish bilan bog‘liq operasiyadan keyingi o‘tkir og‘riqni o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqotlarda 612 pasient ARKOKSIA (90 mg yoki 120 mg) preparati bilan davolanganlar va nojo‘ya reaksiyalar profili, umuman OA, RA va beldagi surunkali og‘riqni birgalikda o‘rganilgan tadqiqotlardagi profilga o‘xshash bo‘lgan. OA, RA, beldagi surunkali og‘riq yoki AS bilan og‘rigan, 12 hafta davomida etorikoksibni 30 mg, 60 mg yoki 90 mg dozada pasientlar ishtirok etgan tadqiqotlarda, o‘tkir og‘riqni qisqa muddatli o‘rganish yuzasidan MEDAL dasturi tadqiqotlarida, shuningdek postmarketing davri davomida plaseboga nisbatan, preparat qo‘llanilganda ko‘proq uchragan quyidagi nojo‘ya reaksiyalar to‘g‘risida xabar berilgan. Chastota quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kamdan-kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam hollarda (<1/10000) noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha aniqlab bo‘lmaydi). Infeksiyalar va invaziyalar: tez-tez – alveolyar ostit; tez-tez emas – gastroenterit, yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari. Qon tizimi va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – anemiya (asosan me‘da-ichakdan qon ketishi natijasida), leykopeniya, trombositopeniya. Immun tizimi tomonidan buzilishlar: juda kam hollarda o‘ta yuqori sezuvchanlik – reaksiyalari, shu jumladan angionevrotik shish, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyalar, shu jumladan shok. Metabolizm va ovqatlanish tomonidan buzilishlar: tez-tez – shishlar/suyuqlikni tutilishi; tez-tez emas – ishtahani pasayishi yoki kuchayishi, tana vaznini oshishi. Ruhiyat tomonidan buzilishlar: kam hollarda – xavotirlik, depressiya, aqliy faoliyatni yomonlashishi; juda kam hollarda – idrokni xiralashishi, gallyusinasiyalar; noma‘lum – xavotirlik. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i; tez-tez emas – disgevziya, uyqusizlik, paresteziya/gipesteziya, uyquchanlik. Ko‘rish a‘zolari tomonidan buzilishlar: kam hollarda – ko‘rishni noaniqligi, kon‘yunktivit. Eshitish a‘zolari va labirint tomonidan buzilishlar: kam hollarda – quloqda jaranglash, vertigo. Yurak tomonidan buzilishlar: tez-tez – palpitasiya; kam hollarda – yurak bo‘lmachasi fibrillyasiyasi, dimlangan yurak yetishmovchigi, EKG da nospesifik o‘zgarishlar, stenokardiya, miokard infarkti*; noma‘lum – taxikardiya, aritmiya. Tomir tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – gipertenziya; kam hollarda – qon quyilishlari, insult*, miyadagi qon aylanishining tranzitorlik ishemik buzilishlari; juda kamdan-kam – gipertonik kriz. *plasebo – va faol nazorat qilinuvchi uzoq davom etgan klinik tadqiqotlar tahlilidan shunday xulosa qilish mumkinki, SOG-2 selektiv ingibitorlari qo‘llanilganda jiddiy arterial trombozlar, jumladan miokard infarkti va insultni vujudga kelishining orttirilgan xavfi mavjud bo‘ladi. Mavjud bo‘lgan ma‘lumotlardan kelib chiqib, bunday holatlarni absolyut yuz berish xavfini yiliga 1% dan oshishi (kamroq) ehtimoli kam. Respirator tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: kam hollarda – yo‘tal, dispnoe, burundan qon ketishi; juda kam hollarda – bronxospazm. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – gastrointestinal buzilishlar (abdominal og‘riq, meteorizm, jig‘ildon qaynashi kabi), diareya, dispepsiya, epigastral sohadagi diskomfortni his etish, ko‘ngil aynishi; tez-tez emas – qorin dam bo‘lishi, kislotali reflyuks, ichak peristaltikasi xususiyatini o‘zgarishi, qabziyat, og‘iz qurishi, gastroduodenal yaralar, ta‘sirlangan ichak sindromi, ezofagit, og‘iz bo‘shlig‘idagi yaralar, qusish, gastrit; juda kam hollarda – peptik yaralar, shu jumladan gastrointestinal perforasiya va qon ketishi (ko‘pincha keksa yoshlarda); tez-tezligi noma‘lum – pankreatit. Gepatobiliar tizim tomonidan buzilishlar: tez-tez – AST darajasini oshishi, ALT darajasini oshishi; juda kam hollarda – gepatit; tez-tezligi noma‘lum – sariqlik. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan buzilishlar: tez-tez – ekximoz; tez-tez emas – yuz shishishi, qichishish, toshma; kam hollarda – eritema; juda kam hollarda – eshakemi, Stivens–Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz; noma‘lum – turg‘un dori eritemasi. Skelet-mushak tizimi, birishtiruvchi to‘qima va suyaklar tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – mushak spazmlari/tortishishlari, suyak-mushak og‘rig‘i/qotib qolishi. Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – proteinuriya, qon zardobida kreatinin darajasini oshishi; juda kam hollarda – buyrak faoliyatini buzilishi, shu jumladan buyrak yetishmovchiligi. Umumiy holatni va dori vositasini qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlari: tez-tez – asteniya/lohaslik, grippga o‘xshash simptomlar; tez-tez emas – ko‘krak qafasidagi og‘riq. Tadqiqotlar: tez-tez emas – qonda azot mochevina darajasini oshishi, kreatinfosfokinaza darajasini oshishi, giperkaliemiya, siydik kislotasi darajasini oshishi; kam hollarda – qondagi natriy darajasini kamayishi. NYAQP qo‘llanilgandagi quyidagi jiddiy nojo‘ya reaksiyalar to‘g‘risida xabar qilingan, shuning uchun etorikoksib qo‘llanilganda ularni yuz berishini inkor qilish mumkin emas: nefrotoksiklik, shu jumladan nefrit va nefrotik sindrom; gepatotoksiklik, shu jumladan jigar yetishmovchiligi.     Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Ta‘sir etuvchi moddaga yoki preparatning tarkibiga kiruvchi har qanday boshqa komponentga o‘ta yuqori sezuvchanlik. Faol peptik yara yoki me‘da-ichakdan qon ketishi. Asetilsalisil kislotasi yoki NYAQP, shu jumladan siklooksigenaza-2 (SOG-2) ingibitorlari qo‘llanganidan keyin bronxospazm, o‘tkir rinit, burun poliplari, angionevrotik shish, eshakemi yoki boshqa allegrik reaksiyalar yuz bergan pasientlar. Homiladorlik va emizish davri. Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari (qon zardobidagi albumin <25 g/l yoki Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha ≥10 ball). Buyrakdagi aniqlangan kreatinin klirensi <30 ml/min. Bolalar va 16 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlar. Ichakning yallig‘lanish kasalligi. Dimlangan yurak yetishmovchiligi (NYHA II–IV). Arterial qon bosimi doimo 140/90 mm sim. ust. ga teng yoki undan baland yuradigan va yetarli darajada nazorat qilib bo‘lmaydigan arterial gipertenziya bo‘lgan pasientlar. Aniqlangan yurak ishemik kasalligi, periferik arteriyalarning kasalliklari va/yoki yurak-qon tomir kasalligi. Dorilarning o‘zaro ta‘siri Farmakodinamik o‘zaro ta‘sirlari Peroral antikoagulyantlar. Holatlari varfarinni doimiy qo‘llash bilan barqarorlashgan pasientlarda etorikoksibni sutkada 120 mg dozada qabul qilinishi, Xalqaro me‘yorlashtirilgan nisbat (XMN), protrombin vaqtini taxminan 13% ga oshishi bilan kechgan. Shuning uchun peroral antikoagulyantlarni qabul qilayotgan pasientlarda, ayniqsa etorikoksibni qabul qilinishining dastlabki kunlari yoki uning dozasi o‘zgartirilganda XMN, protrombin vaqti ko‘rsatkichlarini tez-tez tekshirib turish lozim. Diuretiklar, angiotenzinga aylantiruvchi ferment (AAF) ingibitorlari va angiotenzin II antagonistlari. NYAQP diuretiklar va boshqa antigipertenziv preparatlarning ta‘sirini susaytirishi mumkin. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan ayrim pasientlarda (masalan, degidratasiyasi bo‘lgan pasientlarda yoki buyrak faoliyati susaygan keksa yoshdagi pasientlarda) AAF ingibitori yoki angiotezin ІІ antagonistini va SOG ni ingibirlovchi preparatlarini bir vaqtda qo‘llanishi, buyrak faoliyatini keyinchalik yomonlashishiga, shu jumladan o‘tkir buyrak yetishmovchiligiga olib kelishi mumkin, lekin bu odatda qaytuvchan xarakterga ega. Bunday o‘zaro ta‘sirni etorikoksibni  AAF ingibitorlari yoki angiotezin ІІ antagonistlari bilan bir vaqtda qo‘llayotgan pasientlarda yuz berishi mumkinligini yodda tutish lozim. Shuning uchun bunday kombinasiyani, ayniqsa keksa yoshdagi pasientlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim. Muvofiq gidratasiyani o‘tkazish va majmuaviy davolashni boshlashda hamda keyinchalik davriy ravishda buyrak faoliyatini monitoringini o‘tkazish masalasini ko‘rib chiqish zarur. Asetilsalisil kislotasi. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda muvozanat holatida etorikoksibni sutkada bir marta 120 mg dozada qo‘llanishi asetilsalisil kislotasining (81 mg sutkada 1 marta) antiagregant faolligiga ta‘sir ko‘rsatmadi Etorikoksibni asetilsalisil kislotasi bilan bir vaqtda yurak-qon tomir asoratlarini oldini olish uchun qo‘llanadagan dozalarda (quyi dozalarda) buyurish mumkin. Biroq asetilsalisil kislotasini va etorikoksibning past dozalarini bir vaqtda qo‘llash, etorikoksib bilan monoterapiyaga nisbatan, me‘da-ichak yo‘llarida yaralarni yoki boshqa asoratlarni yuz berish tez-tezligini oshishiga olib kelishi mumkin. Etorikoksibni asetilsalisil kislotasi bilan yurak-qon tomir tizimdagi asoratlarni oldini olish uchun belgilangan dozalardan yuqori dozalarda, shuningdek boshqa NYAQP lar bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Siklosporin va takrolimus. Garchi etorikoksibning ushbu preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan bo‘lsada, NYAQP ni siklosporin va takrolimus bilan bir vaqtda qo‘llanishi, oxirgilarning nefrotoksik samarasini kuchaytirishi mumkin. Etorikoksibni ushbu dori vositalaridan istalgani bilan bir vaqtda qo‘llaganda buyrak faoliyatini nazorat qilib turish lozim. Farmakokinetik o‘zaro ta‘sirlar Etorikoksibni boshqa preparatlar farmakokinetikasiga ta‘siri Litiy. NYAQP buyrak tomonidan litiyni chiqarilishini susaytiradi va shu yo‘l bilan qon plazmasida litiy darajasini oshiradi. Agar lozim bo‘lsa, qondagi litiy darajasini tez-tez nazorat qilinadi va bu preparatlar bir vaqtda qo‘llangan vaqtda, shuningdek NYAQP ni qo‘llash to‘xtatilganda litiyning dozasiga tuzatish kiritiladi. Metotreksat. Ikkita tadqiqotda yetti kun davomida sutkada bir marta 60, 90 va 120 mg dozalarda etorikoksib dori vositasining ta‘siri revmatoid artritni davolash uchun haftada bir marta 7,5 dan 20 mg gacha metotreksat olgan pasientlarda o‘rganilgan. Etorikoksib 60 va 90 mg dozada metotreksatning qon plazmasidagi konsentrasiyasiga va buyrak klirensiga ta‘sir qilmagan. Bir tadqiqotda etorikoksib 120 mg dozada metotreksatning qon plazmasidagi konsentrasiyasiga va buyrak klirensiga ta‘sir qilmagan, boshqa tadqiqotda esa, metotreksatning qon plazmasidagi konsentrasiyasi 28% ga oshgan va metotreksatning buyrak klirensi esa 13% ga pasaygan. Etorikoksib va metotreksat bir vaqtda qo‘llanganida, metotreksatning toksikligi yuzasidan muvofiq monitoringni o‘tkazish kerak. Peroral kontraseptivlar. Etorikoksibni 60 mg dozada 21 kun davomida 35 mkg etinilestradiol va 0,5-1 mg noretindron saqlovchi peroral kontraseptivlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda etinilestradiolning AUC0-24s ko‘rsatkichini 37% ga oshishiga olib kelgan. Etorikoksibni 120 mg dozada yuqorida keltirilgan peroral kontraseptivlar bilan bir vaqtda yoki 12 soat interval bilan qabul qilinganda muvozanat holatda etinilestradiolning AUC0-24s ko‘rsatkichini 50-60% ga oshirgan. Etinilestradiolning konsentrasiyasini bunday oshishini, etorikoksib bilan bir vaqtda qo‘llanadigan peroral kontraseptivni tanlashda e‘tiborga olish kerak. Etinilestradiolning ekspozisiyasini oshishi, peroral kontraseptivlarni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalarni (masalan, xavf guruhi ayollarida venalar tromboemboliyasi) yuz berishi tez-tezligini oshirishi mumkin. Gormon o‘rnini bosuvchi terapiya. 120 mg etorikoksibni kon‘yugasiyalangan estrogenlarni saqlovchi gormon o‘rnini bosuvchi preparatlar (Premarin™ 0,625 mg) bilan qabul qilish, 28 kun davomida muvozanat holatida kon‘yugasiyalanmagan estronning AUC0-24s ni o‘rtacha ko‘rsatkichini (41% ga), ekvilinning AUC0-24s ni o‘rtacha ko‘rsatkichini (76% ga) va 17-β-estradiolning AUC0-24s ni o‘rtacha ko‘rsatkichini (22% ga) oshiradi. Etorikoksibning uzoq muddat qo‘llash uchun tavsiya qilingan dozalarining (30, 60 va 90 mg) ta‘siri o‘rganilmagan. Etorikoksib 120 mg dozada Premarin preparatining estrogenli komponentlarining ekspozisiyasini (AUC0-24s), Premarin preparati bilan monoterapiyaga nisbatan yarmidan kamroqqa pasaytirgan; Premarin preparatining dozasini 0,625 dan 1,25 mg gacha oshirilgan. Ko‘rsatkichlarni bunday oshishini klinik ahamiyati noma‘lum, Premarin preparatining yuqoriroq dozalarini etorikoksib bilan majmuasi esa o‘rganilmagan. Estrogenlarning konsentrasiyasini bunday oshishini etorikoksib bilan bir vaqtda qo‘llanganda postmenopauza davrida qo‘llash uchun gormonal preparatni tanlashda e‘tiborga olish kerak, chunki estrogenlarning ekspozisiyasini oshishi o‘rinbosar gormonoterapiyani o‘tkazishda nojo‘ya reaksiyalarni yuz berish xavfini oshirishi mumkin. Prednizon/prednizolon. Preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirni o‘rganish yuzasidan o‘tkzilgan tadqiqotlarda etorikoksib prednizon/prednizolonning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan. Digoksin. Etorikoksibni 120 mg dozada sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 10 kun davomida sutkada 1 marta qabul qilinganda muvozanat holatida digoksinning AUC0‑24 ko‘rsatkichiga va uni buyrak orqali chiqarilishiga ta‘siri kuzatilmagan. Digoksinning Cmax ko‘rsatkichini oshishi (taxminan 33% ga) kuzatildi. Bunday oshish, odatda ko‘pchilik pasientlar uchun sezilarli hisoblanmaydi. Biroq etorikoksib va digoksin bir vaqtda qo‘llanganida digoksinning toksik ta‘siri yuzasidan yuqori xavf guruhi pasientlari holatini kuzatish lozim. Sulfotransferazlar tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarga etorikoksibning ta‘siri. Etorikoksib odam sulfotransferazasining, xususan SULT1E1 faolligini ingibitori hisoblanadi, shuningdek qon zardobidagi etinilestradiol konsentrasiyasini oshirishi mumkin. Hozirgi vaqtda turli sulfotransferazlarning ta‘siri to‘g‘risida ma‘lumotlar yetarli emasligi, boshqa dori vositalari uchun klinik ahamiyati esa hali o‘rganilayotganligi tufayli, etorikoksibni asosan odam sulfotransferazlari yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar (masalan, peroral salbutamol va minoksidil) bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan buyurish maqsadga muvofiqdir. CYP tizimi izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarga etorikoksibning ta‘siri. In vitro tadqiqotlari ma‘lumotlaridan kelib chiqqan holda, etorikoksib tomonidan R450 (CYP) 1A2, 2S9, 2S19, 2D6, 2E1 va 3A4 sitoxromlarini ingibirlanishi kuzatilmaydi. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda etorikoksibni 120 mg dozada har kuni qabul qilinishi, jigar CYP3A4 faolligiga ta‘sir ko‘rsatmadi, bu eritromisinli nafas olish testi bo‘yicha aniqlandi. Boshqa dori vositalarining etorikoksibning farmakokinetikasiga ta‘siri Etorikoksibning metabolizmini asosiy yo‘li CYP tizimi fermentlariga bog‘liqdir. CYP3A4 etorikoksibning in vivo metabolizmiga yordam beradi. In vitro tadqiqotlari CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 va CYP2C19 larning ham metabolizmning asosiy yo‘li uchun katalizator vazifasini bajarishlari mumkinligini ko‘rsatadi, biroq ularning miqdoriy xarakteristikasi in vivo sharoitlarda o‘rganilmagan. Ketokonazol. Ketokonazol CYP3A4 ning kuchli ingibitori hisoblanadi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 11 kun davomida sutkada 1 marta 400 mg dozalarda qabul qilinganda, ketokonazol etorikoksibninng 60 mg li bir martalik dozasining farmakokinetikasiga klinik jihatdan sezilarli ta‘sir ko‘rsatmagan (AUC 43% ga oshgan). Rifampisin. Etorikoksib va rifampisinni (CYP fermentlarining kuchli induktorini) bir vaqtda qabul qilish qon plazmasidagi etorikoksibning konsentrasiyasini 65% ga pasayishiga olib keladi. Bunday o‘zaro ta‘sir etorikoksib rifampisin bilan bir vaqtda qo‘llanilganda residiv simptomlar bilan birga kechishi mumkin. Bu ma‘lumotlar dozani oshirish zarurligini ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan bir vaqtda, etorikoksibni har bir holat uchun tavsiya qilingan dozalardan ortiq bo‘lgan dozalarda qo‘llash tavsiya qilinmaydi, chunki rifampisin va etorikoksibni birgalikda bunday dozalarda qo‘llash o‘rganilmagan. Antasidlar. Antasid dori vositalari etorikoksib farmakokinetikasiga klinik jihatdan jiddiy ta‘sir ko‘rsatmaydi. Maxsus ko‘rsatmalar Me‘da-ichak yo‘llariga ta‘siri Etorikoksibni qo‘llagan pasientlarda me‘da-ichak yo‘llari tomonidan, ba‘zan fatal yakunlanuvchi asoratlar (perforasiyalar, yaralar yoki qon ketishi) to‘g‘risida xabar berilgan. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan asoratlarni rivojlanishining yuqori xavfi bo‘lgan pasientlarni (boshqa istalgan NYAQP yoki asetilsalisil kislotasini bir vaqtda qo‘llayotgan pasientlar, anamnezda yara yoki me‘da-ichak yo‘llaridan qon ketishi kabi me‘da-ichak yo‘llari kasalliklari bo‘lgan bemorlar) davolashda NYAQP ni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya qilinadi. Etorikoksib va asetilsalisil kislotasi (xattoki kam dozalarda bo‘lsa ham) bir vaqtda qo‘llanganda me‘da-ichak yo‘llari tomonidan nojo‘ya reaksiyalarni (me‘da-ichak yaralari yoki me‘da-ichak yo‘llari tomonidan boshqa asoratlar) yuz berishi yuzasidan qo‘shimcha xavf mavjud. Uzoq davom etgan klinik tadqoqotlarda SOG-2 selektiv ingibitori + asetilsalisil kislotasi va NYAQP + asetilsalisil kislotasi qo‘llanilganda xavfsizlik bo‘yicha ya