ZIAGEN eritma 240ml 20mg/ml

Инструкция ZIAGEN eritma 240ml 20mg/ml

• Umumiy ma'lumot

  ZIAGEN eritma 240ml 20mg/ml qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA ZIAGEN ZIAGEN Preparatning savdo nomi: Ziagen Ta‘sir qiluvchi modda (XPN): abakavir Dori shakli: qobiq bilan qoplangan tabletkalar Tarkibi: Bir tabletka quyidagilarni saqlaydi: Faol modda: abakavir sulfati 351 mg (300 mg abakavirga ekvivalent); Yordamchi moddalar: mikrokristallik sellyuloza, natriy kraxmal glikolyati, magniy stearati, suvsiz kolloid kremniy; Tabletkaning qobig‘i: sariq opadray YS-1-12789-A (metilgidroksipropil-sellyuloza, titan dioksidi (Ye 171), triaserin, temir (II) oksidi (Ye 172), polisorbat 80). Ta‘rifi: ikki tomonlama qavariq, sariq rangli, kapsula ko‘rinishidagi, qobiq bilan qoplangan, har bir tomonida “GX 625” gravirovkasi va riska chizig‘i bo‘lgan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: viruslarga (OITV) qarshi vosita. ATX kodi: J05AF06.   Farmakologik xususiyatlari Ta‘sir mexanizmi Abakavir – OITV qaytuvchan transkriptazani ingibirlovchi va OITV-1 va OITV-2, jumladan zidovudin, lamivudin, zalsitabin, didanozin va nepinavirga chidamli bo‘lgan OITV-1 ni replikasiyasini selektiv susaytiruvchi nukleozid analogidir. Abakavir hujayra ichida metabolizmga uchrab, faol shakli karbovir-5-trifosfat (TF) ga aylanadi. In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, preparatning viruslarga qarshi ta‘siri OITV qaytuvchan transkriptazani ingibirlanishi bilan bog‘liq bo‘lib, bu virus RNK sining matrisasida DNK sintezini uzilishiga va OITV replikasiyasini to‘xtashiga olib keladi. In vitro sharoitlarda abakavir nepinavir va zidovudin bilan sinergik ta‘sir qiladi va didanozin, zalsitabin, lamivudin va stavudin bilan additiv ta‘sir namoyon etadi. Farmakodinamikasi In vitro sharoitlarda olingan abakavirga chidamli OITV shtammlarida qaytuvchan transkriptaza (QT) genining bir necha kodonlarida – M184V, K65R, L74V va Y115F mutasiya aniqlangan. In vitro va in vivo sharoitlarda OITV ni abakavirga chidamliligi sekin shakllanadi. Ingibirlovchi konsentrasiyasini klinik jihatdan ahamiyatli oshishi uchun 50% hollarda (IC50) (IC50 ni “yovvoyi” virus shtammiga nisbatan 8 marta oshishi) virus genomining ko‘pgina mutasiyalari talab etiladi. Abakavirga chidamli shtammlari lamivudin, zalsitabin va didanozinga nisbatan past sezgirlikka ega bo‘lishi mumkin, biroq zidovudin va stavudinga nisbatan to‘liq sezgirlikka saqlab qoladi. Abakavirga va OITV proteaza ingibitorlariga yoki qaytuvchan transkriptazaning nukleozid bo‘lmagan ingibitorlariga kesishgan chidamlilikni bo‘lish ehtimoli kam. Abakavir, lamivudin va zidovudinni o‘z ichiga olgan birinchi qator davolash tartibining samarasizligi, asosan M184V – yagona mutasiyasi bilan bog‘liq bo‘lib, bu ikkinchi qator davolash tartibini tanlash imkonini beradi. Abakavir orqa miya suyuqligiga (OMS) o‘tadi va u yerda OITV-1 dagi RNK miqdorini kamaytiradi. Boshqa antiretrovirus preparatlari bilan birga u OITV-infeksiyasining nevrologik asoratlarini rivojlanishiga to‘sqinlik qilishi va MNT ga nisbatan chidamli shtammlarini paydo bo‘lishini sekinlashtirishi mumkin. Farmakokinetikasi So‘rilishi Abakavirni ichga qabul qilinganida tez va yaxshi so‘riladi. Ichga qabul qilinganida abakavirning mutloq biokiraolishligi kattalarda taxminan 83% ni tashkil etadi. Abakavirni tabletka holida ichga qabul qilinganida maksimal konsentrasiyasiga erishish vaqti (tmax) taxminan 1,5 soatni tashkil etadi. Abakavirning tabletka shakli uchun “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) ko‘rsatkichi ichga qabul qilish uchun eritma holidagi abakavirning xuddi shunday ko‘rsatkichidan farqlanmaydi. Abakavirni ichga 300 mg dan sutkada 2 marta qabul qilinganida muvozanatli holatga erishilganida Cmax (maksimal konsentrasiya) o‘rtacha 3 mkg/ml ni tashkil etadi, AUC esa preparatning dozasini qabul qilishlar orasidagi 12 soatlik davri davomida – o‘rtacha 6,02 mkg·soat·ml–1 (sutka davomida – 12 mkg·soat·ml–1) ni tashkil etadi. Abakavir tabletkasi 600 mg dozada bir marta qabul qilinganidan so‘ng Cmax o‘rtacha taxminan 4,26 mkg/ml, AUC esa – o‘rtacha 11,95 mkg·soat·ml – 1 ni tashkil etadi. Abakavir preparatini 300 mg dozada sutkada 2 marta qabul qilgan va tahlil uchun sinamalarni yig‘ishda 24-soatlik vaqtdan oldin faqat bir dozasini (300 mg) qabul qilgan OITV bilan infeksiyalangan 20 ta pasientda o‘tkazilgan tadqiqotlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, muvozanat holatida hujayra ichidagi karbovir-TF ni o‘rtacha geometrik yakuniy yarim chiqarilish davri (T1/2) 20,6 soat (zardobdagi abakavirning konsentrasiyasi uchun o‘xshash ko‘rsatkich – 2,6 soat) ni tashkil etadi. OITV bilan infeksiyalangan 27 pasientda o‘tkazilgan kesishgan klinik tadqiqotlarda abakavirni 600 mg dan kuniga 1 marta qabul qilinganida muvozanatli farmakokinetik ko‘rsatkichlar abakavirni 300 mg dan kuniga ikki marta qabul qilingandagi ko‘rsatkichlar bilan bir xil bo‘lgan. Abakavirni 600 mg dan kuniga 1 marta qo‘llanganida, mononuklear periferik qonda karbovir-TF ning hujayra ichidagi miqdori abakavirni 300 mg dan kuniga ikki marta qabul qilingandagiga nisbatan yuqori bo‘lgan (24 soat davomida muvozanatli holatda “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC24,ss) 32% ga muvozanat holatida maksimal sutkalik konsentrasiyasi (Cmax24,ss) 99% ga oshishi kuzatilgan), bu OITV bilan infeksiyalangan pasientlarga preparatni shunday qabul qilish tartibi mumkinligidan dalolat beradi. Ziagen preparatining sutkalik dozasini bir marta qabul qilinganidagi samaradorligi va havfsizligi klinik tadqiqotlarda (CNA30021) ko‘rsatilgan. Ovqat iste‘mol qilish abakavirni so‘rilishini sekinlashtiradi va Cmax ni kamaytiradi, biroq AUC ga ta‘sir qilmaydi. Shuning uchun abakavirni ovqat bilan ham, o‘zingiz ham qabul qilish mumkin. Maydalangan tabletkalarni oz miqdordagi yarim qattiq ovqat yoki suyuqlik bilan birga qabul qilish, preparatning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi, va demak klinik samaradorligiga ham ta‘sir qilmaydi. Bunday xulosa, pasient butun tabletkani maydalashi, ovqat va suyuqlikka qo‘shishi va darhol qabul qilishini taxmin qilinib, faol moddaning fiziokimyoviy va farmakokinetik ko‘rsatkichlariga va suvda eruvchanligiga asoslangan. Taqsimlanishi va plazma oqsillari bilan bog‘lanishi Vena ichiga yuborilganida abakavirning taqsimlanish hajmi taxminan 0,8 l/kg ni tashkil etadi, bu preparatni to‘qimalardan oson o‘tish xususiyatidan dalolat beradi. OITV bilan infeksiyalangan pasientlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, abakavirni orqa miya suyuqligi (OMS) ga yaxshi o‘tishi, bunda orqa miya suyuqligidagi abakavirning AUC ni plazmadagi abakavirning AUC ga nisbati 30-44% ni tashkil etishini ko‘rsatdi. Farmakokinetik tadqiqotlarning I fazasida, abakavirni 300 mg dan sutkada 2 marta qabul qilinganidan so‘ng 1,5 soat o‘tgach, uning OMS dagi konsentrasiyasi 0,14 mkg/ml ni tashkil etishi aniqlangan. Abakavirni 600 mg dan sutkada 2 marta qo‘llanganida OMS dagi preparatning konsentrasiyasi, abakavirni qabul qilinganidan so‘ng 0,5-1 soatdan keyin o‘lchanganida 0,13 mkg/ml dan, 3-4 soatdan keyin o‘lchanganida 0,74 mkg/ml gacha oshgan. Shunday qilib, hatto agar abakavirni 600 mg dan sutkada 2 marta qabul qilinganidan so‘ng 4 soatdan keyin OMS da aniqlanadigan abakavirning konsentrasiyasi bunday davolash tartibida maksimal darajaga erishilgan deb hisoblanmasa, u allaqachon IC50 dan (0,08 mkg/ml yoki 0,26 mkmol/l) 9 marta yuqori bo‘ladi. In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda, terapevtik dozalarda abakavir odam qonidagi plazma oqsillari bilan o‘rtacha (taxminan 49%) bog‘lanishi aniqlangan. Bu, abakavir boshqa preparatlarni plazma oqsillari bilan bog‘langan joyidan siqib chiqarishi orqali o‘zaro ta‘sir qilish ehtimoli kamligidan dalolat beradi. Metabolizmi Abakavir asosan jigarda metabolizmga uchraydi, va preparatning qabul qilingan dozasini 2% dan kamroq qismi siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. Odam organizmida abakavir asosan alkogoldegidrogenaza ta‘sirida metabolizmga uchrab, 5-karbon kislotasini hosil qiladi va glyukuron kislotasi bilan kon‘yugasiyalanishi orqali preparatning umumiy yuborilgan dozasini taxminan 66% ni tashkil etuvchi 5-glyukuronidni hosil qiladi. Bu metabolitlar siydik bilan chiqariladi. Chiqarilishi Abakavirning yarim chiqarilish davri o‘rtacha taxminan 1,5 soatni tashkil etadi. Abakavirni ichga 300 mg dan sutkada 2 marta uzoq muddat davomida qabul qilish preparatni ahamiyatli darajada to‘planishiga olib keladi. Abakavirni chiqarilishi jigarda metabolizmga uchrashi oqibatida amalga oshadi, keyinchalik metabolitlari asosan siydik bilan chiqariladi. Yuborilgan dozasining taxminan 83% buyraklar orqali metabolitlar holida va o‘zgarmagan abakavir ko‘rinishida, qolgan qismi esa – axlat bilan chiqariladi. Ayrim pasientlar guruhi Keksa yoshdagi shaxslar 65 yoshdan oshgan pasientlarda abakavirning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Keksa yoshdagi pasientlarni davolashda jigar, buyrak va yurak faoliyatini buzilishlari ko‘proq kuzatilishini, shuningdek yondosh kasalliklarni va qabul qilayotgan dori preparatlarini hisobga olish kerak. Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar Abakavir asosan jigarda metabolizmga uchraydi; uning 2% dan kamroq qismi buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi. Buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichida abakavirning farmakokinetikasi buyrak faoliyati normal bo‘lgandagi bilan taxminan bir xil. Shuning uchun buyrak faoliyatini buzilishida dozani to‘g‘rilash talab etilmaydi. Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar Abakavir asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Jigar faoliyatini yengil darajada buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) bo‘lgan pasientlarda abakavirning farmakokinetikasini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari AUC ni o‘rtacha 1,89 marta va yarim chiqarilish davrini 1,58 martaga oshishidan dalolat beradi. Jigar faoliyatini buzilishi abakavirning metabolitlarini AUC ko‘rsatkichiga ta‘sir qilmaydi, biroq bunda ularni hosil bo‘lish va chiqarilish tezligi pasayadi. Jigar faoliyatini yengil darajada buzilishi bo‘lgan pasientlar davolanish maqsadida abakavirni 200 mg dan sutkada 2 marta qabul qilishlari mumkin. Jigar faoliyatini o‘rtacha va og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan pasientlarda abakavirning farmakokinetikasi o‘rganilmagan, shuning uchun bu pasientlar guruhida abakavirni qo‘llash mumkin emas. Klinik samaradorligi OITV bilan infeksiyalangan, ilgari antiretrovirus vositalar bilan davolanmagan olmagan katta yoshdagi pasientlar 48 hafta davomida Ziagen preparatini lamivudin va zidovudin bilan, shuningdek indinavir preparatini lamivudin va zidovudin bilan majmuada qabul qilgan, randomizasiyalangan, ikki tomonlama yashirin, qiyosiy tadqiqodning natijalarini tahlil qilish qiyosiy preparatlar majmuasining virusologik samaradorligi bir xil ekanligini ko‘rsatdi. Biroq zardobda OITV-1 RNK ning dastlabki konsentrasiyasi 100 000 kopiya/ml dan ortiq bo‘lgan pasientlarning kichik guruhida indinavir qo‘shilgan davolash tartibi samaraliroq bo‘lgan. Virus RNK sining dastlabki konsentrasiyasi 100 000 kopiya/ml dan kam bo‘lganida har ikkala davolash tartibining samaradorligi bir xil bo‘lgan. OITV bilan infeksiyalangan, ilgari antiretrovirus preparatlarni qabul qilmagan, 770 pasient ishtirok etgan ko‘p markazli, ikki tomonlama yashirin, nazoratli tadqiqodlarda (CNA30021) Ziagenni bir marta va ikki martalik qabul qilish tartiblari qiyoslangan. Pasientlar ikki guruhga randomizasiyalangan. Birinchi guruhdagi pasientlarga Ziagen 600 mg dan sutkada 1 marta, ikkinchi guruhga – 300 mg dan sutkada 2 marta buyurilgan; Ziagen bilan bir vaqtda har ikki guruhdagi pasientlar 300 mg dan sutkada 1 marta lamivudin va 600 mg dan sutada 1 marta efavirenz qabul qilishgan. Qon zardobida virus RNK sining dastlabki konsentrasiyasiga qarab, pasientlar 2 ta kichik guruhga bo‘lingan – 1 ml qon zardobida OITV-1 RNK ning konsentrasiyasi 100 000 kopiyadan kam va OITV-1 RNK ning konsentrasiyasi 100 000 kopiyadan ortiq bo‘lgan kichik guruhlarga bo‘lingan. Davolash davomiyligi kamida 48 haftani tashkil etgan. Tadqiqod natijalari quyidagi jadvalda keltirilgan. Davolash boshlanganidan so‘ng 48 haftadan keyin 1 ml qon zardobidagi OITV-1 RNK ning konsentrasiyasi 50 nushadan past bo‘lgan pasientlar (ITT-tahlil*)   Pasientlar guruhi Virus RNK sining dastlabki konsentrasiyasi turlicha bo‘lgan pasientlarning kichik guruhi Ziagen (sutkada 1 marta) + lamivudin + efavirenz (N = 384) Ziagen (sutkada 2 marta) + lamivudin + efavirenz (N = 386) 1 ml da 100 000 kopiyadan kam 141/217 (65%) 145/217 (67%) 1 ml da 100 000 kopiyadan ko‘p 112/167 (67%) 116/169 (69%) Pasientlarning umumiy miqdori 253/384 (66%) 261/386 (68%) *ITT-tahlil (Intent To Treat) – tekshirilayotgan preparatning xech bo‘lmaganida bir dozasini qabul qilgan pasientlardan olingan ma‘lumotlarining tahlili. Shunday qilib, Ziagen preparatining dozalash tartibini o‘zgartirish na umumiy pasientlar populyasiyasini, na viruslarning dastlabki darajasi turlicha bo‘lgan pasientlarning kichik guruhini davolash samaradorligiga ta‘sir qilmasligini ko‘rsatdi. Nojo‘ya reaksiyalarning chastotasi Ziagen preparatini 600 mg dan sutkada 1 marta yoki 300 mg dan sutkada 2 marta qabul qilgan har ikkala pasientlar guruhida bir xil bo‘lgan. Davolash virusologik jihatdan samarasiz (davolashni 48 haftasiga kelib, 1 ml qon zardobida OITV RNK konsentrasiyasi 50 kopiyadan ortiq) bo‘lgan pasientlarda ajratib olingan virus izolyatlarini genotipik tahlili o‘tkazilgan. Virusologik samarasizlik darajasi yuqori bo‘lmagan – Ziagenni 600 mg dan sutkada 1 va 2 marta qabul qilgan guruhdagi pasientlarning muvofiq 10% va 8% da yuqori bo‘lmagan. Qaytar transkriptazaning nukleozid ingibitorlariga chidamlilik asosan 184-kodonidagi (M184V yoki M184I) mutasiyalari bilan bog‘liq bo‘lgan. Uchrash tez-tezligi bo‘yicha ikkinchi darajada L74V ning mutasiyasi bo‘lgan. Eng kam mutasiyalar Y115Fva K65R da kuzatilgan. Bolalar qaytar transkriptazaning nukleozid ingibitorlarini uchta majmuasini (abakavirni lamivudin bilan birga, abakavirni zidovudin bilan birga yoki lamivudinni zidovudin bilan birga) nelfinavir yoki plasebo bilan birga qabul qilingan qiyosiy tadqiqodlar, abakavirdan iborat bo‘lgan davolash tartibi samaradorlik bo‘yicha lamivudinni zidovudin bilan majmuasidan ishonarli ustun ekanligini ko‘rsatdi. 24 hafta davomida davolashdan keyin 1 ml qon zardobida OITV-1 RNK konsentrasiyasini 400 kopiyadan pasayishi, abakavirni lamivudin bilan birga qabul qilgan bolalar guruhining 73% da, abakavirni zidovudin bilan birga qabul qilgan bolalarning 70% da, lamivudinni zidovudin bilan birga qabul qilgan bolalarning faqatgina 44% da kuzatilgan. Ilgari yuqori faol antiretrovirus davolashni (YUFARD) turli tartiblarini olgan bolalarda abakavirni lamivudin va zidovudin bilan majmuada qo‘llanishi o‘rtacha, biroq viruslarga qarshi barqaror samara ko‘rsatishi bilan xarakterlangan. Ilgari YUFARD olgan pasientlarda Ziagenning samaradorlik darajasi Ziagenga kesishgan chidamlilikni shakllanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan davolash sxemasi va davomiyligiga bog‘liq. Qo‘llanilishi Kattalar va bolalarda OITV-infeksiyasini majmuaviy antiretrovirus davolash tarkibida qo‘llanadi. Qo‘llash usuli va dozalari Ziagen preparatini ovqatlanishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin. Aniq dozalashni ta‘minlash maqsadida tabletkalarni bo‘lmasdan qabul qilish afzal. Tabletkalarni yutishda qiyinchilik tug‘dirgan pasientlarga Ziagen preparati ichga qabul qilish uchun eritma holida buyuriladi. Biroq, muqobil usul sifatida tabletkalarni bo‘lib va maydalab, oz miqdordagi yarim qattiq ovqatga yoki suyuqlikka qo‘shishga ruxsat beriladi. Olingan aralashmaning butun miqdorini darhol ichga qabul qilish kerak. Kattalar va tana vazni 30 kg dan ortiq bo‘lgan o‘smirlar Ziagenning tavsiya etilgan dozasi – sutkada 600 mg ni tashkil etadi. Preparat 300 mg (1 tabletka) dan sutkada 2 marta yoki 600 mg (2 tabletka) dan sutkada 1 marta buyuriladi. Tana vazni 30 kg dan kam bo‘lgan 3 oylik va undan katta bolalar: Tana vazni 14 kg dan 21 kg gacha bo‘lgan bolalar: Ziagenning tavsiya etilgan dozasi – ½ tabletkadan sutkada 2 marta. Tana vazni 21 kg dan ortiq 30 kg dan kam bo‘lgan bolalar: Ziagenning tavsiya etilgan dozasi – ½ tabletka ertalab va 1 tabletka kechqurun qabul qilinadi. Tana vazni kamida 30 kg bo‘lgan bolalar: Ziagenni tavsiya etilgan dozasi 300 mg (1 tabletka) dan sutkada 2 marta yoki 600 mg (2 tabletka) sutkada 1 marta qabul qilinadi. Tana vazni 14 kg dan kam bo‘lgan bolalar yoki tabletkalarni butun holda yutolmaydigan pasientlar uchun Ziagenni ichga qabul qilish uchun eritma holida qo‘llash tavsiya etilgan. 3 oylikdan kichik bo‘lgan bolalarga Ziagenni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan. Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar. Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarga Ziagenning dozasini to‘g‘rilash talab etilmaydi. Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar Abakavir asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Jigar faoliyatini yengil darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) bo‘lgan pasientlar uchun Ziagenning tavsiya etilgan dozasi 200 mg (10 ml ichga qabul qilish uchun eritma) dan sutkada 2 martani tashkil etadi. Jigar faoliyatini yengil darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarga Ziagenni kichik dozalarda qo‘llash zaruratini hisobga olib, preparatning dozasini to‘g‘rilash uchun u ichga qabul qilish uchun eritma holida buyuriladi. Jigar faoliyatini o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishlari bo‘lgan pasientlarga Ziagenni qo‘llash mumkin emas, chunki preparatning farmakokinetikasi bu pasientlar populyasiyasida o‘rganilmagan. Nojo‘ya ta‘sirlari O‘ta yuqori sezuvchanlik HLA-B*5701 allel genini borligini aniqlash yuzasidan skriningni boshlashdan oldin o‘tkazilgan klinik tadqiqodlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, abakavir qabul qilgan pasientlarning taxminan 5% da o‘ta yuqori sezuvchanlik holatlari, kam hollarda o‘lim bilan tugagan holatlar kuzatilgan. Abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik poliorgan shikastlanishlar bilan xarakterlanadi. O‘ta yuqori sezuvchanligi bo‘lgan ko‘pchilik pasientlarda bunday reaksiya rivojlanganida isitma va toshma (odatda makulo-papulyoz yoki urtikar) kuzatiladi, ba‘zi hollarda bunday ko‘rinishlar mavjud bo‘lmaydi. O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarining simptomlari abakavir bilan davolanish boshlanganidan so‘ng istalgan vaqtda paydo bo‘lishi mumkin, biroq ular asosan davolanishning dastlabki 6 haftasi (bu reaksiyani boshlanish vaqtini medianasi – 1 sutka) davomida rivojlanadi. O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarining ko‘rinishlari quyida keltirilgan. O‘ta yuqori sezuvchanligi bo‘lgan, kamida 10% pasientlarda uchraydigan simptomlar qalin shrift bilan ajratilgan. Teri va uning hosilalari tomonidan: toshma (odatda makulo-papulyoz yoki urtikar). Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, qorinda og‘riq, og‘iz shilliq qavatida yaralarni hosil bo‘lishi. Nafas tizimi tomonidan: hansirash, yo‘tal, tomoqda og‘riq, kattalardagi respirator distress sindrom, nafas yetishmovchiligi. Nerv tizimi tomonidan: bosh og‘rig‘i, paresteziyalar. Qon yaratish tizimi va limfatik tizimlari tomonidan: limfopeniya. Jigar va me‘da osti bezi tomonidan: jigar fermentlari faolligini oshishi, jigar yetishmovchiligi. Tayanch-harakat tizimi tomonidan: mialgiya, kam hollarda – mioliz, artralgiya, kreatinfosfokinazaning faolligini oshishi. Siydik chiqarish tizimi tomonidan: zardobda kreatinin konsentrasiyasini oshishi, buyrak yetishmovchiligi. Boshqalar: isitma, toliqish hissi, lohaslik, shishlar, limfadenopatiya, arterial gipotoniya, kon‘yunktivit, anafilaktik reaksiyalar kuzatilishi mumkin. O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari bo‘lgan bemorlar dastlab yuqoridagilarni nafas a‘zolarining kasalliklari (pnevmoniya, bronxit, faringit, respirator virusli infeksiya), gastroenterit yoki boshqa preparatlarni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan noxush reaksiyalar sifatida qabul qilishlari mumkin. O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanganida Ziagen preparatini qabul qilishni davom ettirish, simptomlar susayib borganidan so‘ng preparat qabul qilishni qaytadan boshlangandagi kabi og‘ir asoratlarga, hatto o‘limga olib kelishi mumkin. Shuning uchun sanab o‘tilgan simptomlardan birontasi paydo bo‘lganida, o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini istisno qilish uchun pasientni yaxshilab tekshirish kerak. Agar o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini istisno qilish mumkin bo‘lmasa. Ziagen yoki abakavir saqlovchi boshqa preparatlar (Kiveksa, Trizivir) ni takroran buyurish qat‘iy man etiladi. Agar o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanganida, pasientlar Ziagen qabul qilishni davom ettirsalar, klinik ko‘rinishlari yaqqolroq namoyon bo‘ladi, Ziagen preparati bekor qilinganida esa, odatda qaytadi. Anamnezida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari bo‘lgan pasientlar tomonidan Ziagen preparatini qabul qilishni qaytadan boshlash bir necha soat davomida reaksiyalarni takroran rivojlanishiga olib keladi. Takroriy o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi birinchisiga qaraganda og‘irroq kechishi va hayot uchun havfli arterial gipotenziya bilan namoyon bo‘lishi, hatto o‘lim bilan yakunlanishi mumkin. O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanganida pasient HLA-B*5701 allel genini tashib yurishidan qat‘iy nazar, Ziagen va abakavir saqlovchi boshqa preparatlar (Kiveksa, Trizivir kabilar) ni qabul qilishdan butunlay saqlanishi kerak. Ba‘zida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari preparat bekor qilinganidan so‘ng Ziagen preparati bilan davolash takroran boshlanganida, asosiy simptomlari (toshma, isitma, lohaslik, toliqish, me‘da-ichak yo‘llari va nafas tizimi tomonidan buzlishlar) dan faqat bittasini paydo bo‘lishi oqibatida rivojlanadi. Kam hollarda bunday reaksiya preparat bekor qilinishidan oldin hech qanday o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari kuzatilmagan pasientlar tomonidan Ziagen preparati yana qabul qilinganida rivojlanadi. Ziagen qabul qilayotgan pasientlarda kuzatiladigan biroq o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalaridan farq qiluvchi boshqa noxush ko‘rinishlarning tabiati hozirgacha noma‘lum. Bu noxush ko‘rinishlar Ziagenni yoki u bilan bir vaqtda buyurilgan boshqa preparatlarni qabul qilish oqibati ekanligi, yoki ular kasallikni o‘zi bilan bog‘liq ekanligi hozirgi vaqtgacha aniqlanmagan. Quyida keltirilgan Ziagen preparatini qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan noxush samaralarning ko‘pchiligi (ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, isitma, toliqish, toshma) o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanganida ham kuzatilishi mumkin. Shuning uchun bu simptomlarning istalgani paydo bo‘lganida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini tasdiqlash yoki istisno qilish uchun bemorni sinchiklab tekshirish kerak. Agar o‘ta yuqori sezuvchanlikka taxmin qilinishi oqibatida Ziagen preparati bekor qilinganida preparatni takroran qabul qilish taqiqlanadi. Yuqorida sanab o‘tilgan simptomlar paydo bo‘lganligi tufayli tanaffusdan keyin Ziagen preparati bilan yana davolashni faqatgina o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari istisno qilinganidan so‘ng va bevosita tibbiy kuzatuv ostida boshlash mumkin. Quyida keltirilgan nojo‘ya reaksiyalarning aksariyati Ziagen preparatini qo‘llashni cheklamaydi. Uchrash tez-tezligiga qarab, ularni shartli ravishda quyidagi toifalarga bo‘lish mumkin: juda tez-tez (tez-tezligi 1/10 dan ko‘p), tez-tez (tez-tezligi 1/100 dan 1/10 gacha), tez-tez emas (tez-tezligi 1/1000 dan 1/100 gacha), kam (tez-tezligi 1/10000 dan 1/1000 gacha) va juda kam (tez-tezligi 1/10000 dan kam). Klinik tadqiqodlardan olingan ma‘lumotlar Metabolizm va ovqatlanishni buzilishlari: tez-tez – ishtahani yo‘qolishi. Nevrologik buzilishlar: tez-tez – bosh og‘rig‘i. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – ko‘ngil aynishi, qusish, diareya. Tizimli buzilishlar va mahalliy reaksiyalar: tez-tez – isitma, uyquchanlik, toliqish. Nazoratli klinik tadqiqodlarda Ziagen preparati bilan davolanish vaqtida laborator ko‘rsatkichlarni o‘zgarishi preparat olmayotgan pasientlarning nazorat guruhidagi kabi kam kuzatilishi ko‘rsatildi. Preparat qayd etilgandan keyingi kuzatishlardagi ma‘lumotlar Metabolizm va ovqatlanishni buzilishi: tez-tez – giperlaktatemiya; kam hollarda – laktoasidoz, yog‘ to‘qimasini to‘planishi / qayta taqsimlanishi. Bu noxush reaksiyalarning tez-tezligi ko‘pchilik omillariga, shu jumladan abakavir bilan majmuada ishlatiladigan antiretrovirus preparatlariga bog‘liq. Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: kam hollarda – pankreatit (abakavirni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan sabab – oqibati bog‘liqligi aniqlanmagan). Teri tomonidan buzilishlar: tez-tez – toshma (tizimli buzilishlar mavjud bo‘lmaganida); juda kam hollarda – polimorf ekssudativ eritema, jumladan Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz bo‘lishi mumkin. Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Abakavirga yoki preparatning har qanday boshqa komponentiga yuqori sezuvchanlik Jigar faoliyatini o‘rtacha va og‘ir darajadagi buzilishlari Dorilarning o‘zaro ta‘siri In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqodlar va abakavirning asosiy metabolizm yo‘lini tahlil qilish sitoxrom R450 orqali metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sir qilish ehtimoli kamligini ko‘rsatdi. Abakavir sitoxrom R450 tizimining 3A4 izofermenti ishtirokidagi metabolik reaksiyalarni bostirmaydi. In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqodlar, abakavir CYP3A4, CYP2C9 va CYP2D6 izofermentlarning faolligini pasaytirmasligini ko‘rsatdi. Klinik tadqiqodlarda jigarda abakavirning ta‘siri ostida ekzogen substansiyalarning metabolizmini induksiyalanishi aniqlanmadi. Shunday qilib, abakavirni OITV proteaza ingibitorlari va sitoxrom R450 ning asosiy izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sir qilish ehtimoli kam. Etanol. Etanol abakavirning metabolizmini sekinlashtiradi, bu farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) ni 41% ga oshishiga olib keladi. Biroq bu o‘zgarishning klinik ahamiyati katta emas. Etanolning metabolizmiga abakavir ta‘sir qilmaydi. Metadon. Farmakokinetik tadqiqodlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, abakavirni 600 mg dan sutkada 2 marta metadon bilan majmuada qo‘llanishi qon zardobida abakavirning maksimal kosentrasiyasini (Smax) 35% kamaytiradi, zardobda maksimal konsentrasiyaga erishish vaqtini (Tmax) 1 soatga oshiradi, lekin AUC ni o‘zgartirmaydi. Bu o‘zgarishlarning klinik ahamiyati katta emas. Aynan shu tadqiqodda abakavir metadonning klirensini 22% ga oshirishi aniqlangan. Ko‘pchilik hollarda bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatsiz o‘zgarishlar sifatida baholanadi, biroq ma‘lum bir holatlarda metadonning dozasini o‘zgartirish talab qilinishi mumkin. Retinoidlar. Retinoidlar, masalan, izotretinoin, alkogoldegidrogenaza ishtirokida eliminasiyalanadi, shuning uchun abakavir bilan o‘zaro ta‘sir qilishi mumkin, biroq hozirgi vaqtgacha maxsus tadqiqodlar o‘tkazilmagan. Maxsus ko‘rsatmalar Preparat OITV-infeksiyasini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor tomonidan buyurilishi kerak. O‘ta yuqori sezuvchanlik HLA-B*5701 allel genini borligiga skriningni boshlashdan oldin o‘tkazilgan klinik tadqiqodlarning ma‘lumotlariga ko‘ra abakavir qabul qilayotgan pasientlarning taxminan 5% da preparatga kam hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi o‘ta yuqori sezuvchanlik rivojlanadi. Xavf omillari Klinik tadqiqodlarda HLA-B*5701 allel genini tashuvchanlik abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini rivojlanish havfini ahamiyatli darajada oshirishi ko‘rsatilgan. Prospektiv klinik tadqiqodlarda CAN 106030 (PREDICT-1) HLA-B*5701 allel geni mavjud bo‘lgan pasientlarga abakavir saqlovchi preparatlar buyurilmagan, bu klinik jihatdan taxmin qilingan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarining rivojlanish tez-tezligini 7,8% (847 pasientdan 66 tasida) dan 3,4% (803 pasientdan 27 tasida) ga pasaytirish (r<0,0001), shuningdek teri-applikasion sinamasi yordamida tasdiqlangan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasining rivojlanish tez-tezligini 2,7% (842 pasientda 23 tasida) dan 0,0% (802 pasientdan hech birida) gacha pasaytirish (r<0,0001) imkonini bergan. Shunday qilib, ushbu tadqiqodning natijalariga asoslanib, HLA-B*5701 allel genini tashuvchi-pasientlarning 48-61% da o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari shunday allel geni mavjud bo‘lmagan pasientlarning 0-4% ga nisbatan rivojlanishi ko‘rsatilgan. Shifokorlarga ilgari abakavir saqlovchi preparatlar buyurilmagan OITV bilan infeksiyalangan pasientlarga HLA-B*5701 allel genini tashuvchilikka skrining o‘tkazish tavsiya etiladi. Ilgari abakavir bilan davolanish yaxshi o‘zlashtirilgan HLA-B*5701-statusi ma‘lum bo‘lgan pasientlarga abakavirni takroran buyurishdan oldin skrining o‘tkazish tavsiya etiladi. HLA-B*5701 allel geniga ega bo‘lgan pasientlarga abakavir saqlovchi preparatlarni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Juda kam hollarda potensial foyda havfdan ustun bo‘lganida, bunday pasientlarga abakavir saqlovchi preparatlarni buyurish muhokama qilinishi mumkin, bunda pasient sinchkov tibbiy kuzatuvda bo‘lishi kerak. Klinik ma‘lumotlarga asoslanib o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini istisno qilish mumkin bo‘lmagan barcha xollarda, jiddiy noxush samaralar yoki xatto o‘limni potensial rivojlanish xavfini borligi sababli xatto HLA-B*5701 allel geni bo‘lmaganida ham abakavir qabul qilishni bekor qilish va qaytadan boshlamaslik kerak. Klinik manzarasi Abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik poliorgan shikastlanishlari bilan xarakterlanadi. Eng ko‘p uchraydigan simptomlari – isitma va toshma, ko‘pchilik pasientlarda kuzatiladi. Abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlikning boshqa simptomlari: toliqish, lohaslik, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar, jumladan qusish, ko‘ngil aynishi, diareya va qorinda og‘riq; nafas tizimi tomonidan buzilishlar, jumladan hansirash, tomoqda og‘riq, yo‘tal, o‘pkalarni shikastlanishi (asosan, ko‘krak qafasini rentgenografiyasida aniqlanadigan mahalliy infiltrativ o‘zgarishlar ko‘rinishida) hisoblanadi. O‘ta yuqori sezuvchanlikning simptomlari abakavir bilan davolanish boshlanganidan so‘ng istalgan vaqt paydo bo‘lishi mumkin, biroq ular dastlabki olti hafta davomida ko‘proq rivojlanadi. Agar o‘ta yuqori sezuvchanlik simptomlari paydo bo‘lganida abakavir bilan davolashni davom ettirilsa, ular yanada yaqqolroq bo‘lishi va hayot uchun havf tug‘dirishi mumkin. Preparat bekor qilinganidan so‘ng o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasining simptomlari odatda ortga qaytadi. Davolash Abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasining simptomlari paydo bo‘lganida, HLA-B*5701 allel genini tashib yurishidan qat‘iy nazar, bemor zudlik bilan shifokorga murojaat qilishi kerak. Abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi tashxisi qo‘yilganida preparatni zudlik bilan bekor qilish kerak. Anamnezida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi bo‘lgan pasientlarga Ziagen preparati yoki abakavir saqlovchi boshqa preparatlar (Kiveksa, Trizivir kabilar) bilan davolashni qaytadan boshlash mumkin emas, chunki preparat qabul qilinganidan so‘ng bir necha soat davomida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi og‘irroq shaklda, hatto hayot uchun havf tug‘diruvchi arterial gipotoniya rivojlanishi yoki o‘lim bilan yakunlanishi mumkin. Agar abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlikni istisno qilish imkoni bo‘lmasa, u holda kech diagnostika qilishdan saqlanish va hayot uchun havf tug‘diruvchi holatlarni rivojlanish havfini kamaytirish uchun, hatto agar boshqa tashxisga (masalan, nafas yo‘llari va o‘pka kasalliklari, grippsimon sindrom, gastroenterit yoki boshqa preparatlarning noxush samaralari) taxmin qilinsa ham, abakavir butunlay bekor qilinadi. Ziagen yoki abakavir saqlovchi boshqa preparat (Kiveksa, Trizivir kabilar) bilan davolashni boshlashga, hatto agar abakavir saqlovchi dori vositalar bilan birga boshqa preparatlarni qaytadan qabul qilinganida, o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasining simptomlarini takroran rivojlanishi kuzatilsa ham, bunga yo‘l qo‘yish mumkin emas. Ziagen preparatining o‘ramida pasientlar uchun abakavirga o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi xaqida ma‘lumot saqlagan ogohlantiruvchi kartochka bo‘lishi kerak. Ziagen preparati bilan davolashda tanaffusdan keyin davolash bo‘yicha maxsus ko‘rsatmalar HLA-B*5701 allel genini tashuvchilikdan qat‘iy nazar, agar Ziagen preparati bekor qilinganidan so‘ng ushbu preparat bilan davolanish qaytadan boshlanishiga taxmin qilinsa, bekor qilish sababini aniqlash va bemorda o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari kuzatilmaganligiga ishonch hosil qilish kerak. Agar o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasini istisno qilish imkoni bo‘lmasa, u holda Ziagen yoki abakavir saqlovchi boshqa preparat (Kiveksa, Trizivir kabilar) bilan davolash taqiqlanadi. O‘t