EKSIDJAD tabletkalari 250mg N28

Инструкция EKSIDJAD tabletkalari 250mg N28

• Qadoqda soni

  28

• Umumiy ma'lumot

  EKSIDJAD tabletkalari 250mg N28 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA EKSIDJAD EXJADE®   Preparatning savdo nomi: Eksidjad Ta‘sir etuvchi modda (XPN): deferaziroks Dori shakli: dispersiyalanuvchi tabletkalar Tarkibi: 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi: faol modda: 250 mg yoki 500 mg deferaziroks; yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, krospovidon, mikrokristallik sellyuloza, povidon (K30), natriy laurilsulfati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati. Ta‘rifi: Eksidjad 250 mg: deyarli oq, dumaloq, chetlari kesilgan va bir tomonida «J 250» (bo‘rtgan) yozuvi hamda boshqa tomonida «NVR» yozuvi bo‘lgan yassi tabletkalar. Eksidjad 500 mg: oq yoki biroz sariq, dumaloq, chetlari kesilgan va bir tomonida «J 500» (bo‘rtgan) yozuvi hamda boshqa tomonida «NVR» yozuvi bo‘lgan yassi tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: temir bilan xelat birikmalarini hosil qiluvchi vositalar ATX kodi: V03AC.   Farmakologik xususiyatlari Deferaziroks – temir (III) ga nisbatan yuqori selektiv faollikka ega bo‘lgan peroral faol xelat birikma hosil qiluvchi modda. Bu temirga yuqori darajada yaxshilikka ega temirga 2:1 nisbatda birikadigan tridentant liganddir. Deferaziroks temirni ko‘proq najas bilan chiqarishga yordam beradi. Deferaziroks rux va misga past darajada yaqinlikka ega va qon zardobida ushbu metallar darajasi pasayishini keltirib chiqarmaydi. Farmakodinamikasi Talassemiyali va temir moddasi ortiqcha bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarda temir balansiga doir metabolik tadqiqotlar davomida deferaziroks (dispersiyalanuvchi tabletkalar) 10, 20 va 40 mg/kg sutkalik dozalarda toza temirni muvofiq ravishda sutkada 0,119, 0,329 va 0,445 mg/kg o‘rtacha chiqarilishini  keltirib chiqargan. Deferaziroks qon transfuziyasi oqibatida temir moddasining surunkali ortiqchaligi bo‘lgan katta yoshli pasientlarda va bolalarda (2 yosh va undan katta yoshdagi) o‘rganilgan. Transfuziya zarur bo‘lgan asosiy holatlarga beta-talassemiya, o‘roqsimon-hujayra anemiyasi va boshqa tug‘ma hamda orttirilgan anemiyalar (mielodisplastik sindrom, Daymond-Blekfan sindromi, aplastik anemiya va boshqa juda kam uchraydigan anemiyalar) kiradi. Tez-tez qon quyilib turilgan beta-talassemiyali kattalar va bolalarda bir yil davomida deferaziroks (dispersiyalanuvchi tabletkalar) bilan 20 va 30 mg/kg sutkalik dozada davolash organizmda umumiy temir miqdori ko‘rsatkichlarini pasayishiga olib kelgan; jigarda temir konsentrasiyasi muvofiq ravishda taxminan o‘rtacha 0,4 va 8,9 mg temir/g jigar (quruq vaznga biopsiya) ga pasaygan. Qon zardobida ferritin darajasi muvofiq ravishda taxminan o‘rtacha 36 va 926 mkg/l ga pasaygan. Ushbu dozalarda temirni chiqarilishi va so‘rilishi muvofiq ravishda 1,02 ni (toza temir balansi ko‘rsatkichi) va 1,67 ni (toza temir chiqarilishi ko‘rsatkichi) tashkil etgan. Anemiyaning boshqa shakllari va temir moddasi ortiqcha bo‘lgan pasientlarda deferaziroks xuddi shunday javobni keltirib chiqargan. Tana vaznining har kg ga 10 mg bo‘lgan sutkalik doza bir yil davomida jigarda temir darajasini va qon zardobida ferritin darajasini qo‘llab-quvvatlab turishi hamda kam hollarda qon quyishlarni yoki almashtiriladigan qon quyishlarni qabul qilgan pasientlarda toza temir balansini ushlab turishi mumkin. Qon zardobida har oyda baholanib turgan ferritin darajasi jigarda temir konsentrasiyasi o‘zgarishlarini aks ettirgan. Qon zardobida ferritin darajasi o‘zgarishlaridan davolashga bo‘lgan javobni kuzatish uchun foydalanish mumkin. Miokardda temir to‘planishi bo‘lgan pasientlarda (MRT T2*<20 millisekund) deferaziroksni qo‘llanilishi miokarddan temirni chiqarilishini namoyish qilgan bo‘lib, u 3 yillik kuzatuv ma‘lumotlari bo‘yicha T2* ko‘rsatkichlarini progressiv yaxshilanishida ifodalangan. Miokardda temir to‘planishi ortiqcha bo‘lmagan pasientlarda deferaziroks miokardda klinik jihatdan ahamiyatli temir to‘planishini bartaraf etishga (1 yillik kuzatuv ma‘lumotlari bo‘yicha T2* ko‘rsatkichlarini > 20 millisekund darajada ushlab turishga) qodirligini ko‘rsatgan. Notransfuzion qaramligi bo‘lgan talassemik sindromli va temir moddasi ortiqcha bo‘lgan pasientlarda deferaziroks (dispersiyalanuvchi tabletkalar) bilan bir yil davomida sutkada 10 mg/kg dozada davolash jigarda temirning o‘rtacha konsentrasiyasini dastlabkisiga nisbatan 3,80 mg Fe/g quruq vazn miqdorga kamayishiga olib kelgan, ayni vaqtda plasebo guruhidagi pasientlarda mazkur natija 0,38 mg Fe/g quruq vazn miqdorga ko‘paygan. Bundan tashqari, deferaziroks bilan bir yil davomida sutkada 10 mg/kg dozada davolash zardobda ferritinning o‘rtacha konsentrasiyasini 222,0 mkg/l ga kamayishiga olib kelgan, ayni vaqtda plasebo guruhidagi pasientlarda mazkur natija 114,5 mkg/l ga ko‘paygan. Farmakokinetikasi Absorbsiyasi Deferaziroks (dispersiyalanuvchi tabletkalar) peroral qo‘llanilganidan keyin plazmada maksimal konsentrasiyaga (Tmax) erishish vaqti medianasi 1,5–4 soatni tashkil etadi. Deferaziroksning mutlaq biokiraolishligi (AUC) vena ichiga yuboriladigan dozasiga nisbatan deyarli 70% ni tashkil etadi. Summar ekspozisiyasi (AUC) yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan (yog‘ miqdori > 50% kaloriyalar) nonushta bilan birga qabul qilinganida taxminan 2 marta ko‘p va standart nonushta bilan birga qabul qilinganida taxminan 50% ko‘p bo‘lgan. Yog‘ miqdori normal yoki yuqori bo‘lgan ovqatni qabul qilishdan 30 minut oldin preparat qabul qilinganida deferaziroksning biokiraolishligi (AUC) o‘rtacha darajada (taxminan 13-25% ga) yuqoriroq bo‘lgan. Disperslanadigan tabletkalar apelsin yoki olma sharbatida eritilganida deferaziroksning summar ekspozisiyasi (AUC) suvda eritilganidagi ekspozisiyaga teng (AUC nisbiy qiymatlari muvofiq ravishda 103% va 90%) bo‘lgan. Taqsimlanishi Deferaziroks plazma oqsillari bilan ko‘proq darajada (99%), zardob albumini bilan deyarli to‘liq bog‘lanadi; kattalarda taqsimlanish hajmi –taxminan 14 l. Biotransformasiyasi Glyukuronidasiya – deferaziroksning asosiy metabolik yo‘li bo‘lib, u keyinchalik safro bilan chiqariladi. Ehtimol, ichakda glyukuronidlarning dekon‘yugasiyasi va keyingi reabsorbsiyasi (ichak-jigar sirkulyasiyasi) yuz beradi. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqot davomida deferaziroksning bir martalik dozasidan keyin xolestiraminni qabul qilinishi deferaziroks ekspozisiyasini (AUC) 45% pasayishiga olib kelgan. Deferaziroks ko‘proq UDF-glyukuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) vositasida va kamroq darajada UDF-glyukuroniltransferaza 1A3 (UGT1A3) vositasida glyukuronidasiyaga uchraydi. Odamlarda deferaziroksning katalizasiyalangan CYP450 (oksidlovchi) metabolizmi sezilarli bo‘lmagan darajada (taxminan 8%) namoyon bo‘ladi. Deferaziroksning metabolizmini gidroksimochevina bilan in vitro ingibisiya qilish kuzatilmagan. Chiqarilishi Deferaziroks va uning metabolitlari ko‘proq najas bilan (dozaning 84%) chiqariladi. Deferaziroks va uning metabolitlarini buyraklar orqali chiqarilishi minimal darajada (dozaning 8%) bo‘ladi. Yarim chiqarilish o‘rtacha davri (t1/2) 8 soatdan 16 soatgachani tashkil etadi. Chiziqliligi/nochiziqliligi Deferaziroksning Cmax va AUC0-24soat qiymatlari doza bilan birga muvozanat holatiga qadar deyarli chiziqli o‘sib boradi. Ko‘p marta dozalanganidan keyin ekspozisiya 1,3 dan 2,3 gacha bo‘lgan kumulyasiya koeffisienti bilan o‘sib borgan. Pasientlarning alohida guruhlari Bolalar O‘smirlarda (12 yoshdan 17 yoshgacha) va bolalarda (2 yoshdan 12 yoshgacha) deferaziroksning umumiy ekspozisiyasi bir marta va ko‘p marta qo‘llanilganidan keyin katta yoshda pasientlarga nisbatan past bo‘lgan. 6 yoshgacha bo‘lgan bolalarda ekspozisiya katta yoshdagi pasientlarga nisbatan 50% ga past bo‘lgan. Bu klinik oqibatlarni keltirib chiqarishi kutilmaydi, chunki doza davolashga nisbatan javobga bog‘liq ravishda individual belgilanadi. Jins Ayollarda deferaziroks klirensi erkaklarga nisbatan o‘rtacha (17,5% ga) past bo‘lib, klinik oqibatlarni keltirib chiqarmaydi, chunki doza davolashga nisbatan javobga bog‘liq ravishda individual belgilanadi. Keksa yoshdagi pasientlar Keksa yoshdagi (65 yoshdan katta bo‘lgan) pasientlarda deferaziroks farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Buyrak yoki jigar faoliyatini buzilishi Buyrak faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda deferaziroks farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Yengil darajada jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfidagi) 6 ta pasientda deferaziroksning AUC o‘rtacha qiymati jigar faoliyati normal bo‘lgan 6 ta shaxsdagi mazkur ko‘rsatkichga nisbatan 16% ga oshgan, ayni vaqtda o‘rtacha darajada jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfidagi) 6 ta pasientda deferaziroksning AUC o‘rtacha qiymati jigar faoliyati normal bo‘lgan 6 ta shaxsdagi AUC qiymatiga nisbatan 76% ga oshgan. Yengil va o‘rtacha darajada jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda deferaziroksning Smax o‘rtacha qiymati jigar faoliyati normal bo‘lgan shaxslardagi Smax o‘rtacha qiymatiga nisbatan 22% ga oshgan. Og‘ir darajada jigar faoliyati buzilishining ta‘siri (Chayld-Pyu bo‘yicha S sinfidagi) faqat bitta pasientda baholangan. Deferaziroks farmakokinetikasi normal qiymatlarning yuqori chegarasidan 5 marta ortiq bo‘lgan jigar transaminazlari darajalariga bog‘liq bo‘lmagan.   Qo‘llanilishi Katta yoshdagi pasientlarda va 2 yosh va undan katta bolalarda qonni ko‘p marta transfuziyalar oqibatida temir bilan surunkali to‘yinishini (transfuzion gemosiderozni) davolash. Notransfuzion-qaram talassemik sindromli 10 yosh va undan katta bo‘lgan pasientlarda temir bilan surunkali to‘yinishni davolash.   Qo‘llash usuli va dozalari Temir bilan tranfuzion to‘yinish Davolashni taxminan 20 birlik (≈ 100 ml/kg) eritrositar massa transfuziyasidan keyin yoki surunkali ortiqcha temir moddasi mavjudligi haqida dalolat beradigan klinik nazorat ma‘lumotlari mavjud (masalan, qon zardobida ferritin konsentrasiyasi >1000 mkg/l) bo‘lganida boshlash tavsiya etiladi. Dozalar (mg/kg da) butun tabletkaning eng yaqin dozasiga qadar hisoblanishi va shu  holga yetkazilishi  kerak. Temir xelatoriya davolashning maqsadi transfuziyalarda yuborilgan temirni chiqarish va zarurat bo‘lganida temirning mavjud ortiqcha konsentrasiyasini pasaytirishdir. To‘planib qolgan temirni chiqarish haqidagi qaror individuallashtirilgan bo‘lishi va xelator terapiyasining ehtimol tutiladigan klinik afzalliklari va xavflariga asoslangan bo‘lishi kerak. Dozalash Boshlang‘ich doza Eksidjad preparatining tavsiya etiladigan boshlang‘ich dozasi tana vaznining har kg ga 20 mg ni tashkil etadi. Eritrositar massa transfuziyasini oyiga 14 ml/kg dan ortiq (katta yoshdagi pasient uchun bir oyda taxminan > 4 birlik) qabul qilayotgan pasientlar uchun organizmda temirning yuqori darajasini kamaytirish maqsadida 30 mg/kg boshlang‘ich sutkalik dozani qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi mumkin. Eritrositar massa transfuziyasini oyiga 7 ml/kg dan ortiq (katta yoshdagi pasient uchun bir oyda taxminan > 2 birlik) qabul qilayotgan pasientlar uchun organizmda temirning normal darajasini bir maromda saqlash maqsadida 10 mg/kg boshlang‘ich sutkalik dozani qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi mumkin. Deferoksamin bilan davolash fonida yaxshi klinik samaraga ega pasientlarda deferoksamin dozasini yarmini tashkil etuvchi Eksidjad preparatining boshlang‘ich dozasini buyurish masalasini ko‘rib chiqish mumkin (masalan, deferoksaminni 5 kun davomida sutkada 40 mg/kg dozada qabul qilayotgan pasient Eksidjad preparatining sutkada 20 mg/kg bo‘lgan boshlang‘ich dozasiga o‘tkazilishi mumkin). Bir maromda saqlab turuvchi  davolash Qon zardobida ferritin darajasini har oyda nazorat qilish va zarurat bo‘lganida qon zardobida ferritin darajasidagi o‘zgarishlarga asoslangan holda Eksidjad preparati dozasiga har 3-6 oyda tuzatish kiritish tavsiya etiladi. Dozaga tuzatish kiritish bosqichma-bosqich, 5-10 mg/kg dan amalga oshirilishi kerak, dozaga tuzatish kiritish yo‘nalishi pasientni davolashning individual samaradorligi va davolash maqsadlari (temir darajasini ushlab turish yoki pasaytirish) bilan aniqlanadi. Mazkur preparatni 30 mg/kg dozada qo‘llanilishi zarur nazoratni ta‘minlanmaydigan pasientlar uchun (masalan, qon zardobida ferritin darajasi doimiy ravishda 2500 mkg/l dan oshsa va vaqt davomida pasayishni namoyon qilmasa) 40 mg/kg gacha bo‘lgan dozani qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi mumkin. Preparatni 40 mg/kg dan yuqori bo‘lgan dozada buyurish tavsiya etilmaydi, chunki bunday qo‘llash tajribasi cheklangan. Qon zardobida ferritin darajasi kutilgan  ko‘rsatkichga yetgan (odatda 500 mkg va 1000 mkg/l oralig‘ida bo‘ladi) pasientlarda kutilgan diapazon doirasida ferritinni zardobdagi darajasi qiymatini ushlab turish uchun dozani bosqichma-bosqich, 5-10 mg/kg dan pasaytirish zarur. Agar qon zardobida ferritin darajasi 500 mkg/l dan kam qiymatgacha bosqichma-bosqich pasaysa, davolashni to‘xtatish lozim. Temirning boshqa xelatorlarini qo‘llashdagi kabi temir ortiqchaligi sezilarli bo‘lmagan pasientlarda yoki ferritin darajasi sezilarsiz oshgan pasientlarda asossiz yuqori dozalarda qabul qilinganida Eksidjad preparatining toksikligi xavfi oshishi mumkin. Notransfuzion-qaram talassemik sindrom Dozalash Xelator davolashni faqat temir moddasi ortiqchaligi isbotlangan taqdirda (jigarda temir konsentrasiyasi (KJP/LIC) ≥ 5 mg Fe/g quruq vazni yoki qon zardobida ferritin darajasi > 800 mkg/l bo‘lsa) boshlash lozim. Agar pasientlarda jigarda temir konsentrasiyasi baholanmagan bo‘lsa, u holda xelator davolashni ortiqcha xelasiya xavfini minimallashtirish uchun ehtiyotkorlik bilan olib borish zarur. Boshlang‘ich dozasi Eksidjad preparatini tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi tana vaznining har kg ga 10 mg ni tashkil etadi. Bir maromda saqlab turuvchi  doza Qon zardobida ferritin darajasini har oyda nazorat qilish tavsiya etiladi. Davolashning har 3-6 oyida KJP/LIC ≥ 7 mg Fe/g quruq vazni saqlangan holda yoki qon zardobida ferritin darajasi > 2000 mkg/l (pasayish tamoyilisiz) saqlanib qolganida va preparat ta‘siri yaxshi o‘tkazilganida dozani 5-10 mg/kg ga oshirish masalasini ko‘rib chiqish mumkin. Preparatni notransfuzion-qaram  talassemik sindromli pasientlarga preparatni qo‘llash tajribasi cheklanganligi tufayli, 20 mg/kg dan yuqori dozada buyurish tavsiya etilmaydi. KJP/LIC ni baholash o‘tkazilmagan va zardobda ferritin konsentrasiyasi ≤ 2000 mkg/l bo‘lgan pasientlarda doza 10 mg/kg dan oshmasligi kerak. Preparat dozasi 10 mg/kg dan yuqori oshirilgan pasientlarda KJP/LIC ≥ 7 mg Fe/g quruq vazni yoki qon zardobida ferritin darajasi ≤ 2000 mkg/l bo‘lganida dozani 10 mg/kg gacha kamaytirish tavsiya etiladi. Temir darajasi qoniqarli ko‘rsatkichlarga erishilganida (KJP/LIC < 3 mg Fe/g quruq vazni yoki qon zardobida ferritin darajasi < 300 mkg/l bo‘lganida) davolashni to‘xtatish lozim. Davolash klinik monitoring ma‘lumotlari bo‘yicha temir moddasi ortiqchaligi isbotlanganida qayta boshlanishi mumkin. Pasientlarning alohida guruhlarida qo‘llanilishi Keksa yoshdagi (65 yosh va undan katta) pasientlar Keksa yoshdagi pasientlar uchun dozalashga doir tavsiyalar yuqorida bayon qilinganidek kabi bo‘ladi. Klinik tadqiqotlar davomida keksa yoshdagi pasientlarda yosh pasientlarga nisbatan nojo‘ya reaksiyalarning yuqori tez-tezligi qayd etilgan, shu sababli nojo‘ya ta‘sirlar paydo bo‘lishi ustidan sinchkovlik bilan kuzatish lozim va ular dozaga tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin. Bolalar Bolalar uchun dozalashga doir tavsiyalar katta yoshdagi pasientlar uchun kabi bo‘ladi. Dozani hisoblab topishda vaqt o‘tishi bilan bolalar tana vaznini o‘zgarishini hisobga olish lozim. Buyrak faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlar Eksidjad preparati bilan davolashda qon zardobida kreatinin darajasi yosh normasining yuqori chegarasidan (NYUCH) yuqori bo‘lgan pasientlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Kreatinin klirensi 40 va 60 ml/minutdan kam bo‘lgan pasientlarda, ayniqsa dori vositalarini bir vaqtda qabul qilinishi, degidratasiya yoki og‘ir infeksiyalar kabi buyrak faoliyatini yomonlashtirishi mumkin bo‘lgan omillar aniqlanganida alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda boshlang‘ich dozasiga alohida talablar yo‘q. Qon zardobida kreatinin konsentrasiyasi barcha pasientlarda har oy nazorat qilinishi kerak va zarurat bo‘lganida har kunlik doza 10 mg/kg gacha kamaytirilishi mumkin. Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlar Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda (Chayld-Pyu bo‘yicha C sinfi) Eksidjad preparatini qo‘llash tavsiya etilmaydi. O‘rtacha darajada jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlar (Chayld-Pyu bo‘yicha B sinfi) uchun boshlang‘ich dozani 50% ga pasaytirish lozim. Barcha pasientlarda jigar faoliyati ko‘rsatkichlarini davolashdan oldin birinchi oyda har 2 haftada va keyinchalik har oyda nazorat qilish zarur. Qo‘llash usuli Eksidjad preparatini sutkada bir marta nahorga, eng kamida ovqatlanishdan 30 minut oldin, iloji boricha har kuni aynan bir vaqtda qabul qilish lozim. Dispersiyalanuvchi tabletkalardan suspenziya tayyorlanadi. Tabletkalarni suvli, apelsin yoki olma sharbatili (100-200 ml) stakanga solinadi va bir turli suspenziya hosil qilingunga qadar aralashtiriladi. Tayyorlangan suspenziyani ichga qabul qilinadi, so‘ngra uning stakandagi qoldiqlariga uncha ko‘p bo‘lmagan miqdorda suv yoki sharbat qo‘shiladi, aralashtiriladi va undan keyin ushbu suyuqlik shuningdek ichiladi. Tabletkalarni chaynamaslik yoki butunligicha yutmaslik lozim. Dispersiyalanuvchi tabletkalarni ko‘p miqdorda ko‘pik hosil qilishi va muvofiq ravishda sekin eriganligi tufayli, gazlangan ichimliklarda yoki sutda eritish tavsiya etilmaydi. Nojo‘ya ta‘sirlari Temir bilan tranfuzion to‘yinish bo‘lgan pasientlarda klinik tadqiqotlarda Eksidjad preparatining dispersiyalanuvchi tabletkalari kattalar va bolalarda uzoq muddat davomida qo‘llanilganida xabar berilgan eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiyalar: 26% pasientlarda me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlardan (asosan ko‘ngil aynishi, qusish, diareya yoki qorinda og‘riqlar) va 7% pasientlarda toshmadan iborat bo‘lgan. Mazkur reaksiyalar dozaga bog‘liq bo‘lib, umuman olganda kuchsiz yoki o‘rtacha ifodalangan, tranzitor xarakterga ega va ko‘pchilik hollarda davolash davom ettirilganida yo‘qoladi. Qon zardobida kreatinin konsentrasiyasining sezilarli bo‘lmagan miqdorda o‘sib boruvchi oshishi ko‘pincha norma chegarasida bo‘lgan va deyarli 36% pasientlarda kuzatilgan. Ushbu nojo‘ya samara preparat dozasiga bog‘liq bo‘lib, ko‘pincha o‘zidan o‘zi yo‘qoladi va gohida preparat dozasi pasaytirilganida uning ifodalanganligi kamayishi mumkin. Deferaziroksning dispersiyalanuvchi tabletkalarini qabul qilgan, temir bilan tranfuzion to‘yinish bo‘lgan pasientlarda klinik tadqiqotlarda 2% hollarda preparat dozasiga bog‘liq bo‘lmagan holda jigar transaminazalari faolligini oshishi qayd etilgan. Pasientlarning ko‘pchiligida transaminazalar faolligini oshishi deferaziroksni qabul qilishga qadar kuzatilgan. Gepatit rivojlanishini taxmin qilishga imkon bergan jigar transaminazalari faolligini normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) 10 martadan ortiq oshishi ko‘p kuzatilmagan (0,3%). Marketingdan keyingi hisobotlarda deferaziroksni qabul qilgan pasientlarda jigar yetishmovchiligi hollari, gohida o‘lim bilan yakun topuvchi jigar yetishmovchiligi hollari haqida xabar berilgan. Ko‘pchilik hollarda jigar yetishmovchiligi jigar sirrozi va multi-organ yetishmovchiligi kabi birgalikda kechadigan jiddiy kasalliklari bo‘lgan pasientlarda rivojlangan. Eksidjad preparatining dispersiyalanuvchi tabletkalarini qo‘llagan holda bir yillik, randomizasiya qilingan, ikki yoqlama, yashirin, plasebo-nazorat qilinadigan klinik tadqiqotda notransfuzion-qaram  talassemik sindromli va temir moddasi ortiqcha bo‘lgan pasientlarda Eksidjad preparatini kuniga 10 mg/kg dozada qabul qilayotgan pasientlarda qayd etilgan eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta‘sirlar diareya (9,1%), toshma (9,1%) va ko‘ngil aynishi (7,3%) bo‘lgan. Qon zardobida kreatinin darajalari va kreatinin klirensining abnormal qiymatlari muvofiq ravishda 5,5% va 1,8% hollarda qayd etilgan. Eksidjad preparatini kuniga 10 mg/kg dozada qabul qilayotgan 1,8% pasientlarda jigar transaminazalarini dastlabki ko‘rsatkichlarga nisbatan 2 marta oshishi va normaning yuqori chegarasidan 5 marta oshishi haqidagi xabarlar olingan. Shuningdek, temirning boshqa xelatorlari bilan davolashdagi kabi deferaziroksni qabul qilgan pasientlarda yuqori chastotalarda eshitish qobiliyatini yo‘qolishi va ko‘z qorachig‘ining xiralashishi (katarakta) kam kuzatilgan. Deferaziroksning dispersiyalanuvchi tabletkalari qo‘llanilishini o‘rganishga doir klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlari bo‘yicha preparatga nisbatan nojo‘ya reaksiyalar Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligining toifasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000); noma‘lum (mavjud ma‘lumotlardan tez-tezligini aniqlash mumkin emas). Tez-tezligi bo‘yicha har bir guruh doirasida nojo‘ya reaksiyalar jiddiyligi kamayishi tartibida taqdim etilgan. Qon va limfa tizimi tomonidan: noma‘lum – sitopeniyalar1, shu jumladan, trombositopeniya1, neytropeniya1 va anemiya1 kechishini yomonlashuvi (ko‘p hollarda sitopeniyalar suyak iligida qon hosil qilinishi yetarlicha bo‘lmasligidan kelib chiqadigan dastlabki gematologik buzilishlari bo‘lgan pasientlarda kuzatilgan). Immun tizimi tomonidan: noma‘lum – yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (shu jumladan anafilaksiya va angionevrotik shish)1. Ruhiyat tomonidan: tez-tez emas – bezovtalik, uyquni buzilishi. Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og‘rig‘i, tez-tez emas – bosh aylanishi. Ko‘rish a‘zolari tomonidan: tez-tez emas – katarakta, makulopatiya; kam hollarda – ko‘rish nervining nevriti. Eshitish a‘zosi va vestibulyar apparat tomonidan – karlik. Nafas olish a‘zolari, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i tomonidan: tez-tez emas – hiqildoqda og‘riqlar. Ovqat hazm qilish yo‘llari tomonidan: tez-tez – diareya, qabziyat, qusish, ko‘ngil aynishi, qorinda og‘riq, qorinning dam bo‘lishi, dispepsiya; tez-tez emas – me‘da-ichakdan qon ketishi, me‘da yarasi (jumladan ko‘plab yaralar), o‘n ikki barmoq ichak yarasi, gastrit, o‘tkir pankreatit; kam hollarda – qizilo‘ngachni yallig‘lanishi; noma‘lum – me‘da-ichak yo‘llari perforasiyasi1. Jigar va safro yo‘llari tomonidan: tez-tez –transaminazalar darajasini oshishi; tez-tez emas – gepatit, safro-tosh kasalligi; noma‘lum – jigar yetishmovchiligi1. Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan: tez-tez – toshma, qichishish; tez-tez emas – pigmentasiyani buzilishi; kam hollarda – ko‘p shaklli eritema, noma‘lum – Stivens-Djonson sindromi1, yuqori sezuvchan vaskulit1, eshakemi1, alopesiya1, toksik epidermal nekroliz (TEN)1 Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – qonda kreatinin darajasini oshishi; tez-tez – proteinuriya; tez-tez emas – buyrak tubulopatiyasi (Fankoni sindromi); noma‘lum – buyrak tubulyar nekrozi1, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi (ko‘p hollarda qon zardobida kreatinin darajasini normaning yuqori chegarasidan 2 marta va undan ortiq oshishi kuzatilgan, va odatda, davolash to‘xtatilganida qaytuvchan bo‘lgan)1, tubulointerstisial nefrit1. Umumiy buzilishlar va preparatni yuborish usuliga bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: tez-tez emas – tana haroratini ko‘tarilishi, shishish, charchoq. 1 O‘zidan o‘zi berilgan xabarlardan olingan marketingdan keyingi tadqiqotlar vaqtida qayd etilgan nomaqbul reaksiyalar, ular uchun tez-tezligini yoki dori vositasining ekspozisiyasi bilan sabab bog‘liqligini har doim ham ishonchli ravishda aniqlash mumkin emas. Ayrim nojo‘ya reaksiyalarning tavsifi Sitopeniyalar Marketingdan keyingi tadqiqotlar vaqtida (o‘zidan o‘zi xabar berilgan va klinik tadqiqotlardan olingan) deferaziroksni qabul qilgan pasientlarda sitopeniyalar, jumladan neytropeniya, trombositopeniya va og‘irlashtiruvchi anemiya haqida xabar berilgan. Ushbu pasientlarning ko‘pchiligi suyak iligi yetishmovchiligi bilan bog‘liq gematologik buzilishlarga ega bo‘lgan. Ushbu holatning deferaziroks qabul qilinishi bilan bog‘liqligi noma‘lum. Pankreatit Hujjatlar bilan tasdiqlangan birgalikda keluvchi biliar patologiya bilan bog‘langan ham, bog‘lanmagan ham o‘tkir pankreatitning jiddiy holatlari kuzatilgan. Bolalar Eksidjad preparatini qabul qilgan pasientlarda buyrak tubulopatiyasi haqida xabar berilgan. Ushbu pasientlarning ko‘pchiligini beta-talassemiyali va zardob ferritini konsentrasiyasi <1500 mikrogramm/l bo‘lgan bolalar va o‘smirlar tashkil etgan. Transfuzion gemosideroz tashhisi qo‘yilgan 2 yoshdan 6 yoshgacha (to‘plam paytida) bo‘lgan 267 ta bola deferaziroksni qabul qilgan besh yillik kuzatuv tadqiqotida ko‘zda tutilmagan nojo‘ya ta‘sirlar yoki laboratoriya ko‘rsatkichlarida og‘ishlar kuzatilmagan. Ketma-ket o‘tkazilgan aniqlashlarda qon zardobida kreatinin darajasini >33% ga va normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) ≥2 marta yuqori oshishi 3,1% pasientlarda qayd etilgan hamda alaninaminotransferaza (ALAT) darajasini NYUCHdan 5 marta ko‘p oshishi 4,3% pasientlarda qayd etilgan. Mazkur tadqiqotda ALAT darajasini oshishi (21,1%), ASAT darajasini oshishi (11,9%), qusish (5,4%), toshma (5,0%), zardob kreatini darajasini oshishi (3,8%), qorinda og‘riq (3,1%) va diareya (1,9%) preparatni qabul qilish bilan taxminan bog‘liq bo‘lgan eng tez-tez kuzatiladigan nojo‘ya ta‘sirlar bo‘lgan. Preparatni qo‘llanilishi pediatriya populyasiyasida o‘sishga va umumiy rivojlanishga muhim ta‘sir ko‘rsatmagan.   Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Ta‘sir etuvchi moddaga yoki har qanday yordamchi moddaga yuqori sezuvchanlikda. Kreatinin klirensi < 40 ml/min bo‘lgan yoki qon zardobida kreatinin darajasi yoshga muvofiq keladigan normaning yuqori chegarasidan 2 marta ortiq bo‘lgan pasientlarda. Yuqori xavfli mielodisplastik sindromli (MDS) pasientlar va boshqa gematologik hamda nogematologik xavfli o‘smalari bo‘lgan, kasallikning tezda rivojlanishi oqibatida xelator davolash kam samarali bo‘lgan pasientlarda preparat qo‘llanilishi mumkin emas. Dorilarning o‘zaro ta‘siri Eksidjad preparatining tizimli ekspozisiyasini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlar Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida deferaziroksni (dispersiyalanuvchi tabletkalar, 30 mg/kg bo‘lgan bir martalik doza) va UDF-glyukuroniltransferazaning (UGT) kuchli induktori – rifampisinni (takroriy doza sutkada 600 mg) bir vaqtda qo‘llanilishi deferaziroks ekspozisiyasini 44% ga (90% DI: 37% – 51%) pasayishiga olib kelgan. Shunday qilib, Eksidjad preparatini UGT ning kuchli induktorlari (masalan, rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) bilan bir vaqtda qo‘llanilishi Eksidjad preparatining samaradorligini pasayishiga olib kelishi mumkin. Eksidjad preparatini UGT ning kuchli induktori bilan bir vaqtda qo‘llanilganida davolashga nisbatan klinik javobga asoslangan holda Eksidjad preparati dozasini ko‘paytirishni nazarda tutish zarur. Ovqatni ta‘siri Deferaziroksning biokiraolishligi ovqat bilan birga qo‘llanilganida turli darajada oshgan. Shuning uchun Eksidjad preparatini nahorga, eng kamida ovqatlanishdan 30 minut oldin, har kuni aynan bir vaqtda qabul qilish maqsadga muvofiq. Midazolam bilan va CYP3A4 yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida deferaziroksning dispersiyalanuvchi tabletkalarini va midazolamni (CYP3A4 izofermentining substratini) bir vaqtda qo‘llanilishi midazolam ekspozisiyasini 17% ga (90% DI: 8% – 26%) pasayishiga olib kelgan. Klinik sharoitlarda mazkur samara yanada yaqqol ko‘rinishga ega bo‘lishi mumkin. Shunday qilib, samaradorlikning pasayishi mumkinligi tufayli, deferaziroksni CYP3A4 vositasida metabolizmga uchraydigan moddalar (masalan, siklosporin, simvastatin, homiladorlikka qarshi gormonal vositalar) bilan kombinasiyada buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Repaglinid bilan va CYP2S8 yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida deferaziroksni (dispersiyalanuvchi tabletkalar, sutkada 30 mg/kg bo‘lgan takroriy doza) va CYP2C8 izofermenti substrati – repaglinid bilan (sutkada 0,5 mg bo‘lgan bir martalik doza) bir vaqtda qo‘llanilishi repaglinid AUC va Cmax ko‘rsatkichlarini muvofiq ravishda 131% ga (90% DI: 103% – 164%) va 62% (90% DI: 42% – 84%) oshishiga olib kelgan. Deferaziroks va repaglinid bir vaqtda buyurilganida qonda glyukoza darajasini sinchkovlik bilan nazorat qilish lozim. Deferaziroks va CYP2C8 ning paklitaksel kabi boshqa substratlari o‘rtasida o‘zaro ta‘sirni istisno etib bo‘lmaydi. Teofillin bilan va CYP1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida deferaziroksni (dispersiyalanuvchi tabletkalar, sutkada 30 mg/kg bo‘lgan takroriy doza) va CYP1A2 izofermenti substrati – teofillin bilan (sutkada 120 mg bo‘lgan bir martalik doza) bir vaqtda qo‘llanilishi teofillin AUC ko‘rsatkichini 84% ga (90% DI: 73% – 95%) oshishiga olib kelgan. Cmax ko‘rsatkichi bir martalik doza qabul qilinganida o‘zgarmagan, ammo uzoq muddat dozalanganida teofillinning Cmax ko‘rsatkichi oshishi kutiladi. Deferaziroks va teofillin bir vaqtda buyurilganida teofillin konsentrasiyasini nazorat qilish va uning dozasini pasaytirish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim. Deferaziroks va CYP1A2 ning boshqa substratlari o‘rtasida o‘zaro ta‘sirni istisno etib bo‘lmaydi. O‘zaro ta‘sirlarning boshqa turlari Sog‘lom katta yoshdagi ko‘ngillilarda deferaziroks va digoksin o‘rtasida o‘zaro ta‘sir kuzatilmagan. Deferaziroks va C vitaminini bir vaqtda qo‘llanilishi rasman o‘rganilmagan. C vitaminini sutkada 200 mg gacha dozada buyurilishi nojo‘ya oqibatlar rivojlanishi bilan bog‘lanmagan. Klinik tadqiqotlarda, marketingdan keyingi tadqiqotlarda yoki ilmiy adabiyotlarda (agar qo‘llash mumkin bo‘lsa) kuzatilgan deferaziroksni temirning boshqa xelatorlari (deferoksamin, deferipron) bilan kombinasiyadagi xavfsizlik profili monoterapiyadagi kabi o‘xshash bo‘lgan. Deferaziroksni va tarkibida alyuminiy saqlaydigan antasid preparatlarini bir vaqtda qo‘llanilishi rasman o‘rganilmagan. Deferaziroks temirga qaraganda alyuminiyga nisbatan pastroq o‘xshashlikka ega ekanligiga qaramay, deferaziroksni tarkibida alyuminiy saqlaydigan antasid preparatlari bilan birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi. Deferaziroksni va NYAQV, kortikosteroidlar yoki peroral bisfosfonatlar kabi ma‘lum ulserogen potensialiga ega bo‘lgan moddalar bilan bir vaqtda qo‘llanilishi, shuningdek deferaziroksni antikoagulyantlarni qabul qilayotgan pasientlarga buyurilishi me‘da-ichak yo‘llarini bezovta qilish xavfini oshirishi mumkin. Maxsus ko‘rsatmalar Nojo‘ya reaksiyalarning tez-tezligi yuqoriroq bo‘lishi munosabati bilan keksa yoshdagi pasientlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Buyrak faoliyati buzilishlarida qo‘llanilishi Deferaziroksni qabul qilgan pasientlarda qon zardobida kreatinin darajasini odatda normal diapazon chegarasida bo‘lgan, o‘sib bormaydigan oshishi qayd etilgan. Deferaziroksni marketingdan keyingi qo‘llanilishida o‘tkir buyrak yetishmovchiligi hollari ro‘yxatdan o‘tkazilgan. Eksidjad preparati qo‘llanilganida sabab-oqibat bog‘liqligi aniqlanmaganligiga qaramay, dializ buyurilishi talab qilinadigan yoki o‘lim bilan yakunlanadigan o‘tkir buyrak yetishmovchiligining kam hollari qayd etilgan. Davolash boshlanishidan oldin ikki marta zardob kreatinini darajasini va/yoki kreatinin klirensini baholash, keyinchalik esa har oyda monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Anamnezda buyrak kasalliklari bo‘lgan pasientlar yoki buyrak faoliyatini yomonlashtirishga qodir bo‘lgan preparatlarni qabul qilayotgan pasientlar asoratlar rivojlanishi xavfiga moyil bo‘ladilar. Ushbu holda bunday toifadagi pasientlarga qon zardobida kreatinin darajasini va/yoki kreatinin klirensini nazorat qilishni davolash boshlanishida yoki davolash yangilanganida birinchi oy davomida haftada bir marta, so‘ngra esa bir oyda bir marta amalga oshirish tavsiya etiladi. Kreatinin klirensi 40 ml/minut chegarasida va 60 ml/minutdan kam bo‘lgan pasientlarda, ayniqsa dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish, degidratasiya yoki og‘ir infeksiyalar kabi buyrak faoliyatini yomonlashtirishi mumkin bo‘lgan qo‘shimcha xavf omillari mavjud bo‘lganida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Deferaziroksni qabul qilgan pasientlarda buyrak tubulopatiyasi hollari haqida xabar berilgan. Ushbu pasientlarning ko‘pchiligini beta-talassemi