LIPRIMAR 0,02 tabletkalari N30

Инструкция LIPRIMAR 0,02 tabletkalari N30

• Qadoqda soni

  30

• Umumiy ma'lumot

  LIPRIMAR 0,02 tabletkalari N30 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA LIPRIMAR® LIPRIMAR   Preparatning savdo nomi: Liprimar® Ta‘sir etuvchi modda (XPN): atorvastatin Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar Tarkibi Plyonka qobiq bilan qoplangan 1 tabletkada quyidagilar saqlanadi: faol modda: atorvastatin kalsiy (10 mg, 20 mg, 40 mg yoki 80 mg atorvastatinga ekvivalent) yordamchi moddalar: kalsiy karbonati, mikrokristall sellyuloza, laktoza monogidrati, natriy kroskarmellezasi, polisorbat-80, giproloza, magniy stearati; parda qobig‘i: oq opadray YS-1-7040 (gipromelloza, polietilenglikol, titan dioksidi, talk saqlaydi), simetikon emulsiyasi (simetikon, stearin emulgatori, sorbin kislotasini, suv saqlaydi). Ta‘rifi: 10 mg li tabletkalar: oq, dumaloq, bir tomonida “10” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar. 20 mg li tabletkalar: oq, dumaloq, bir tomonida “20” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar. 40 mg li tabletkalar: oq, dumaloq, bir tomonida “40” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar. 80 mg li tabletkalar: oq, dumaloq, bir tomonida “80” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar. Farmakoterapevtik guruhi: gipolipidemik vosita – GMG-KoA-reduktaza ingibitori ATX kodi: S10AA05 Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi Atorvastatin – steroidlarning o‘tmishdoshi – 3-gidroksi-3-metilglyutaril-KoAni mevalonatga aylantiruvchi muhim ferment GMG-KoA-reduktazaning selektiv raqobatli ingibitoridir. Gomozigot va geterozigot nasliy giperxolesterinemiya, giperxolesterinemiyalarning nasliy bo‘lgan shakllari va aralash dislipidemiyasi bo‘lgan pasientlarda atorvastatin qon plazmasida umumiy xolesterin (Xs), past zichlikdagi lipoproteid xolesterini (Xs-PZLP) va V apolipoprotein (apo-V) konsentrasiyasini, shuningdek juda past zichlikdagi lipoproteid xolesterini (Xs-JPZLP) va trigliseridlar (TG) konsentrasiyasini pasaytiradi, yuqori zichlikdagi lipoproteid xolesterinining (Xs-YUZLP) konsentrasiyasini oshishini chaqiradi. Atorvastatin GMG-KoA-reduktaza va jigarda xolesterin sintezini ingibisiya qilib, qon plazmasida xolesterin va lipoproteidlarning konsentrasiyasini kamaytiradi va xujayralar yuzasida “jigar” PZLP reseptorlari sonini oshiradi, bu Xs-PZLP ni qamrab olinishi va katabolizmini kuchayishiga olib keladi. Atorvastatin Xs-PZLP ni hosil bo‘lishi va PZLP zarrachalarining sonini kamaytiradi, PZLP-zarrachalarining ijobiy sifatli o‘zgarishlari bilan birga, PZLP-reseptorlarining faolligini yaqqol va barqaror oshishini chaqiradi, shuningdek boshqa gipolipidemik vositalar bilan davolashga chidamli gomozigot nasliy oilaviy giperxolesterinemiyasi bo‘lgan pasientlarda Xs-PZLP konsentrasiyasini pasaytiradi. Atorvastatin 10 mg dan 80 mg gacha dozada umumiy xolesterinning konsentrasiyasini 30%-46%, Xs-PZLP – 41%-61% ga, apolipoprotein-V 34%-50% ga va TG – 14%-33% ga pasaytiradi. Davolash natijalari geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya, giperxolesterinemiyaning oilaviy bo‘lmagan shakllari va aralash giperlipidemiyasi, shu jumladan insulinga qaram qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda o‘xshash bo‘lgan. Alohida gipertrigliseridemiyasi bo‘lgan pasientlarda atorvastatin umumiy xolesterin, Xs-PZLP, Xs-JPZLP, apo-V va TG konsentrasiyasini kamaytiradi va Xs-PZLP konsentrasiyasini oshiradi. Disbetalipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda atorvastatin oraliq zichlikdagi lipoproteidining xolesterini konsentrasiyasini kamaytiradi. Fredrikson tasnifi bo‘yicha IIa va IIb turdagi giperlipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda, atorvastatin bilan davolashda Xs-YUZLP konsentrasiyasini oshishining o‘rtacha ko‘rsatkichi dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan 5,1%-8,7% ni tashkil qiladi va dozaga bog‘liq emas. Nisbatlarning ko‘rsatkichlarini dozaga bog‘liq sezilarli kamayishi: umumiy xolesterin/Xs-YUZLP va Xs-PZLP/Xs-YUZLP muvofiq 29%-44% va 37%-55% qayd etiladi. Liprimar® 80 mg dozada 16-xaftalik kursdan keyin ishemik asoratlarni rivojlanish xavfini va o‘lim ko‘rsatkichlarini 16% ga, miokard ishemiyasi belgilari bilan kechuvchi stenokardiya tufayli qayta gospitalizasiya xavfini 26% ga ishonchli ravishda kamaytiradi (jadal gipolipidemik davolash fonida miokard ishemiyasi yaqqollik darajasini kamayishini o‘rganish yuzasidan tadqiqot (MIRACL)). Xs-PZLP ning dastlabki konsentrasiyasi har xil bo‘lgan pasientlarda atorvastatin ishemik asoratlar va o‘lim xavfini (Q tishchasiz miokard infarkti bo‘lgan pasientlarda va nostabil stenokardiyasi bo‘lgan erkaklarda, ayollarda ham, 65 yoshdan kichik va katta pasientlarda ham) kamayishini chaqiradi. Qon plazmasida Xs-PZLP ning konsentrasiyasini pasayishi, qon plazmasidagi uning konsentrasiyasiga nisbatan, preparatning dozasiga ko‘proq mos keladi. Doza terapevtik samarani hisobga olgan holda tanlanadi (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang). Davolash boshlanganidan keyin 2 xafta o‘tgach terapevtik samaraga erishiladi, 4 xaftadan keyin maksimumga erishiladi va butun davolash jarayoni davomida saqlanadi. Yurak-qon tomir asoratlarini profilaktikasi Atorvastatin 10 mg dozada arterial gipertenziyasi va uch va undan ortiq xavf omillari bo‘lgan pasientlarda plaseboga nisbatan fatal va nofatal infarktlarni kamaytiradi (Yurak kasalliklarining yakunini baholash bo‘yicha Ingliz-Skandinaviya tadqiqoti (ASCOT-LLA)). Atorvastatin 10 mg dozada 1-jadvalda keltirilgan asoratlarni rivojlanish xavfini  kamaytiradi. 1-jadval. Xavfni kamayishi Koronar asoratlar (o‘lim bilan yakunlanuvchi yurak ishemik kasalligi (YUIK) va nofatal miokard infarkti (MI)) 36% Umumiy yurak-qon tomir asoratlari va revaskulyarizasiya muolajalari 20% Umumiy yurak-qon tomir asoratlari 29% Insult (fatal va nofatal) 26% Qandli diabet Qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda atorvastatin bilan davolash pasientning jinsi, yoshi yoki XS-PZLPning dastlabki konsentrasiyasidan qat‘iy nazar, quyidagi yurak-qon tomir asoratlarini (2-jadval) rivojlanish xavfini pasaytirgan (qandli diabetning 2 tipida atorvastatinni qo‘llashni o‘rganish bo‘yicha tadqiqot (CARDS tadqiqoti)).   2-jadval. Xavfni kamayishi Asosiy yurak-qon tomir asoratlari (fatal va nofatal o‘tkir MI, miokardning og‘riqsiz ishemiyasi, YUIK zo‘rayishi oqibatidagi o‘lim, nostabil stenokardiya, koronar arteriyani shuntlash, teri osti translyuminal koronar angioplastika, revaskulyarizasiya muolajalari, insult) 37% MI (fatal va nofatal o‘tkir MI, miokardning og‘riqsiz ishemiyasi) 42% Insult (fatal va nofatal) 48% Ateroskleroz YUIK bo‘lgan pasientlarda atorvastatin sutkada 80 mg dozada 1,8 oylik davolash davomida ateromaning umumiy xajmini 0,4% ga kamayishiga olib kelgan (jadal gipolipidemik davolash fonida koronar aterosklerozni ortga rivojlanishini o‘rganish bo‘yicha tadqiqot (REVERSAL tadqiqoti)). Takroriy  insult Atorvastatin sutkada 80 mg dozada anamnezida YUIK bo‘lmagan insult yoki tranzitor ishemik xurujni (TIX) o‘tkazgan pasientlarda plaseboga nisbatan qayta fatal va nofatal insult xavfini 15% ga kamaytirgan (xolesterin konsentrasiyasini jadal pasaytirishda insultni oldini olinishini o‘rganish yuzasidan tadqiqot (SPARCL)). Bunda asosiy yurak-qon tomir va revaskulyarizasiya muolajalari asoratlarining xavfi ahamiyatli darajada kamaygan. Atorvastatin bilan davolashda yurak-qon tomir buzilishlarining xavfini kamayishi, birlamchi yoki takroriy gemorragik insult bo‘lgan bemorlar guruhidan tashqari, barcha pasientlar guruhlarida kuzatilgan. Yurak-qon tomir asoratlarini ikkilamchi profilaktikasi YUIK bo‘lgan pasientlarda atorvastatin 80 mg dozada, 10 mg dozaga nisbatan, 3-jadvalda keltirilgan asoratlarni rivojlanishini ishonchli pasaytiradi (TNT-tadqiqoti – lipidlarning yangi maqsadli konsentrasiyalariga erishishgacha davolash yuzasidan tadqiqot ma‘lumotlari bo‘yicha). 3-jadval. Atorvastatin 80 mg Yurak-qon tomir asoratlari (o‘lim bilan yakunlangan YUIK va nofatal MI) 8,7% Nofatal, muolaja bilan bog‘liq bo‘lmagan MI 4,9% Insult (fatal va nofatal) 2,3% Dimlangan yurak yetishmovchiligi yuzasidan gospitalizasiya 2,4% Koronar arteriyani shuntlash operasiyasi yoki revaskulyarizasiyaning boshqa muolajalari 13,4% Tasdiqlangan stenokardiya 10,9% Farmakokinetikasi So‘rilishi Ichga qabul qilinganidan keyin atorvastatin tez so‘riladi: qon plazmasida uning maksimal konsentrasiyasiga erishish vaqti (TSmax) 1-2 soatni tashkil etadi. Ayollarda erkaklarga nisbatan, atorvastatinning maksimal konsentrasiyasi (Smax) 20% ga yuqori, “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) esa – 10% ga past. So‘rilish darajasi va qon plazmasidagi konsentrasiyasi dozaga proporsional ravishda oshadi. Tabletka shaklidagi atorvastatinning biokiraolishligi, eritma ko‘rinishidagi atorvastatinga nisbatan 95-99% ni tashkil etadi. Mutloq biokiraolishligi – taxminan 14% ni, GMG-KoA-reduktazaga nisbatan ingibisiya qiluvchi faolligining tizimli biokiraolishligi esa – taxminan 30% ni tashkil etadi. Past darajali tizimli biokiraolishligi me‘da-ichak yo‘llarining shilliq qavatida va/yoki jigar orqali “birlamchi o‘tish” dagi tizim oldi metabolizmi bilan bog‘liq. Ovqat iste‘mol qilish preparatni so‘rilish tezligi va darajasini pasaytiradi (muvofiq ravishda 25% va 9% ga, bu haqida Smax va AUC ni aniqlash natijalari guvohlik beradi), biroq Xs-PZLP ni pasayishi atorvastatinni och qoringa qabul qilingandagi shunday pasayishi bilan bir xil bo‘lgan. Atorvastatinni kechqurun qabul qilingandan keyin, tonggi vaqtlarda qabul qilinganiga nisbatan, uning qon plazmasidagi konsentrasiyasi past (Smax va AUC, taxminan 30% ga past) bo‘lishiga qaramay, preparatni qabul qilish vaqtidan qat‘iy nazar, Xs-PZLP ning konsentrasiyasini pasayishi preparatni qabul qilinayotgan sutkadagi vaqtga bog‘liq emas. Taqsimlanishi Atorvastatinning o‘rtacha taqsimlanish xajmi taxminan 381 l ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi kamida 98% ni tashkil etadi. Eritrositlar/plazmadagi miqdorining nisbati taxminan 0,25 ni tashkil qiladi, ya‘ni atorvastatin eritrositlarga yomon kiradi. Metabolizmi Atorvastatin orto- va para-gidroksillangan hosilalari va β-oksidlanishning turli mahsulotlarini hosil qilib, ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydi. In vitro sharoitida orto- va paragidroksillangan metabolitlari GMG-KoA-reduktazaga atorvastatinning ta‘siri bilan bir xil ingibisiya qiluvchi ta‘sir ko‘rsatadi. GMG-KoA-reduktazaning faoligini taxminan 70% ga pasayishi, qonda aylanib yuruvchi faol metabolitlarining ta‘siri hisobiga yuz beradi. In vitro sharoitlardagi tadqiqotlarning natijalari jigarning sitoxrom CYP3A4 izofermenti atorvastatinning metabolizmida muhim rol o‘ynashidan dalolat beradi. Bu faktni ushbu izofermentning ingibitori hisoblangan eritromisinni bir vaqtda qabul qilinganda qon plazmasida preparatning konsentrasiyasi oshishini tasdiqlaydi. Shuningdek in vitro sharoitidagi tadqiqotlar atorvastatin sitoxrom CYP3A4 izofermentining kuchsiz ingibitori ekanligini ko‘rsatdi. Atorvastatin asosan sitoxrom CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchrovchi terfenadinning qon plazmasidagi konsentrasiyasiga klinik ahamiyatli darajada ta‘sir ko‘rsatmaydi, shuning uchun uning sitoxrom CYP3A4 izofermentining boshqa substratlarining farmakokinetikasiga ahamiyatli darajada ta‘sir ko‘rsatishini ehtimoli kam (“Boshqa dori preparatlari bilan o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang). Chiqarilishi Atorvastatin va uning metabolitlari asosan jigar va/yoki jigardan tashqari metabolizmidan (atorvastatin kuchli ichak-jigar resirkulyasiyasiga uchramaydi) keyin safro bilan chiqariladi. Preparatning yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 14 soatni tashkil qiladi, preparatning GMG-KoA-reduktazaga nisbatan ingibisiya qiluvchi samarasi taxminan 70% aylanib yuruvchi metabolitlari faolligi bilan belgilanadi va ularning mavjudligi tufayli taxminan 20-30 soat saqlanadi. Ichga qabul qilinganidan keyin preparatning qabul qilingan dozasini 2% dan  kamrog‘i siydikda aniqlanadi. Alohida guruh pasientlari. Keksa yoshdagi pasientlar Yosh pasientlarga nisbatan 65 yoshdan oshgan pasientlarda atorvastatinning qon plazmasidagi konsentrasiyasi yuqori (Smax taxminan 40% ga, AUC taxminan 30% ga) bo‘ladi. Keksa yoshdagi pasientlarda umumiy populyasiya bilan solishtirganda, preparatning samaradorligi va xavfsizligi yoki gipolipidemik davolash maqsadlariga erishish orasida farqlar aniqlanmagan. Bolalar 8 xaftalik ochiq klinik tadqiqotda geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyasi va xolesterin-PZLP dastlabki konsentrasiyasi ≥ 4 mmol/l bo‘lgan bolalar 5 mg yoki 10 mg li chaynaladigan tabletkalar ko‘rinishida yoki qobiq bilan qoplangan tabletkalar ko‘rinishida muvofiq ravishda 10 mg yoki 20 mg dozada sutkada bir marta atorvastatin bilan davolanganlar. Atorvastatin qabul qilgan populyasiyaning farmakokinetik modelidagi yagona muhim kovariat – bu tana vazni bo‘lgan. Bolalarda atorvastatinning taxminiy klirensi pasientning tana vazni bo‘yicha allometrik o‘lchanganda katta yoshdagi pasientlardagi xuddi shunday ko‘rsatkichdan farq qilmagan. Atorvastatin va o-gidroksiatorvastatinning ta‘sir diapazonida XS-PZLP va XS konsentrasiyasini ketma-ket pasayishi aniqlangan.   Buyrak funksiyasini yetishmovchiligi Buyraklar funksiyasini buzilishi atorvastatinning qon plazmasidagi konsentrasiyasiga yoki uning lipid almashinuviga bo‘lgan samarasiga ta‘sir qilmaydi, shuning uchun buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang). Atorvastatinni buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda qo‘llanishini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Atorvastatinni qon plazmasi oqsillari bilan jadal bog‘lanishi tufayli gemodializ jarayonida chiqarilmaydi. Jigar funksiyasini yetishmovchiligi Jigarning alkogolli sirrozi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan pasientlarda preparatning konsentrasiyasi ahamiyatli darajada oshadi (Smax taxminan 16 marta, AUC taxminan 11 marta) (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang). GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini, shu jumladan atorvastatinni jigarda qamrab olinishi OATP1B1 transporteri ishtirokida ro‘y beradi. SLCO1B1 ni genetik jihatdan polimorfizmi bo‘lgan pasientlarda atorvastatinni ekspozisiyasini oshish xavfi bo‘ladi, bu rabdomiolizni rivojlanish xavfini oshishiga olib kelishi mumkin. OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ni kodlovchi genning polimorfizmi, bunday genotipik o‘zgarishlari (c.521TT) bo‘lmagan pasientlarga nisbatan, atorvastatinni ekspozisiyasini (AUC) 2,4 marta oshishi bilan bog‘liq bo‘ladi. Jigar tomonidan atorvastatinni qamrab olinishini genetik buzilishlar bilan bog‘liq izdan chiqishi shunday pasientlarda ham kuzatilishi mumkin. Preparatning samaradorligi yuzasidan ro‘y berishi mumkin bo‘lgan oqibatlar ma‘lum emas. Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri 4 jadval. Atorvastatinning farmakokinetikasiga boshqa preparatlarning ta‘siri Preparat, dozasi Atorvastatin Doza (mg) AUC ni o‘zgarishi& Cmax ni o‘zgarishi& Siklosporin sutkada 5,2 mg/kg, doimiy doza 10 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida ↑ 8,7 ↑ 10,7 Tipranavir 500 mg 10 mg, bir marta ↑ 9,4 ↑ 8,6 Telaprevir 750 mg har 8 soatda, 10 kun davomida 20 mg, ↑ 7,88 ↑10,6 Boseprevir 800 mg sutkada 3 marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 2,30 ↑ 2,66 Lopinavir 400 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 20 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 5,9 ↑ 4,7 ‡ Sakvinavir 400 mg sutkada 2 marta/ritonavir 400 mg sutkada 2 marta, 15 kun davomida 40 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 3,9 ↑ 4,3 Klaritromisin 500 mg sutkada 2 marta, 9 kun davomida 80 mg sutkada bir marta, 8 kun davomida ↑ 4,4 ↑ 5,4 Darunavir 300 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 3,4 ↑ 2,25 Itrakonazol 200 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 3,3 ↑ 20 % Fosamprenavir 700 mg sutkada ikki marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 2,53 ↑ 2,84 Fosamprenavir 1400 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 2,3 ↑ 4,04 Nelfinavir 1250 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida ↑ 0,74 ↑ 2,2 Greypfrut sharbati, 240 ml  sutkada bir marta* 40 mg, bir marta ↑ 0,37 ↑ 0,16 Diltiazem 240 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 0,51 0 Eritromisin 500 mg sutkada 4 marta, 7 kun davomida 10 mg, bir marta ↑ 0,33 ↑ 0,38 Amlodipin 10 mg, bir marta 80 mg, bir marta ↑ 0,15 ↓ 0,12 Simetidin 300 mg sutkada 4 marta, 2 xafta davomida 10 mg sutkada bir marta, 2 xafta davomida ↓0,001 ↓ 0,11 Kolestipol 10 mg sutkada 2 marta, 28 xafta davomida 40 mg sutkada bir marta, 28 xafta davomida Aniqlanmagan ↓ 0,26 ** Maaloks TC® 30 ml sutkada bir marta, 17 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 15 kun davomida ↓ 0,33 ↓ 0,34 Efavirenz 600 mg sutkada bir marta, 14 kun davomida 10 mg, 3 kun davomida ↓ 0,41 ↓ 0,01 Rifampisin 600 mg sutkada bir marta, 7 kun davomida (bir vaqtda qo‘llanilishi) † 40 mg, bir marta ↑ 0,30 ↑ 2,7 Rifampisin 600 mg sutkada bir marta, 5 kun davomida (alohida qabul qilish) † 40 mg, bir marta ↓ 0,80 ↓ 0,40 Gemfibrozil 600 mg sutkada 2 marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 0,35 ↓ 1 % dan kam Fenofibrat 160 mg sutkada bir marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 0,03 ↑ 0,02 & o‘zgarish koeffisienti [(I-B)/B], bu yerda I = o‘zaro ta‘sir vaqtida farmakokinetik ko‘rsatkichlar va B = normada farmakokinetik ko‘rsatkichlar; * Greypfrut sharbatini ancha ko‘p miqdorda (sutkada ≥ 750  ml – 1,2 l) iste‘mol qilinganda AUC ni (1,5 martagacha) va/yoki Cmax ni (0,71 martagacha) ancha kattaroq oshishi aniqlangan; ** Namuna preparat qabul qilingandan keyin 8-16 soatdan so‘ng bir marta olingan; † Rifampisin ikki tomonlama o‘zaro ta‘sir qilish mexanizmiga ega bo‘lganligi tufayli, atorvastatin va rifampisinni bir vaqtda yuborish tavsiya qilinadi. Atorvastatinni rifampisindan keyin biroz kechroq qabul qilish qon plazmasida atorvastatinning konsentrasiyasini ancha pasayishiga olib keladi. ‡ Sakvinavir va ritonavirning ushbu tadqiqotda qo‘llanilgan dozalari, klinik amaliyotda qo‘llanilayotgan dozalaridan farq qiladi. Shuni hisobga olish lozimki, klinik sharoitda qo‘llanganda atorvastatinning ekspozisiyasini oshishi, ushbu tadqiqotda kuzatiladigandan ancha yuqoriroqdir. Shu boisdan atorvastatinning ancha pastroq dozasini qo‘llash kerak. 5 jadval. Boshqa preparatlarning farmakokinetikasiga atorvastatinning ta‘siri Atorvastatin Atorvastatin bir vaqtdan qo‘llaniladigan preparat, dozasi Preparat/Doza (mg) AUC ni o‘zgarishi& Cmax ni o‘zgarishi & 80 mg sutkada bir marta, 15 kun davomida Fenazon, 600 mg, bir marta  0,03 ↓ 0,11 80 mg sutkada bir marta, 14 kun davomida Digoksin 0,25 mg sutkada bir marta, 20 kun davomida  0,15  0,20 40 mg sutkada bir marta, 22 kun davomida Peroral kontraseptivlar sutkada bir marta, 2 oy  davomida – noretindron 1 mg – etinilestradiol 35 mkg  0,28  0,19    0,23  0,30 10 mg, bir martaTipranavir 500 mg sutkada 2 marta/ritonavir 200 mg sutkada 2 marta, 7 kun davomidaO‘zgarmaydiO‘zgarmaydi10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomidaFosamprenavir 1400 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 0,27 0,1810 mg sutkada bir marta, 4 kun davomidaFosamprenavir 700 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomidaO‘zgarmaydiO‘zgarmaydi   & o‘zgarish koeffisienti [(I-B)/B], bu yerda I = o‘zaro ta‘sir vaqtida farmakokinetik ko‘rsatkichlar va B = normada farmakokinetik ko‘rsatkichlar; Qo‘llanilishi Birlamchi giperxolesterinemiya (geterozigot oilaviy va oilaviy bo‘lmagan giperxolesterinemiya (Frederikson bo‘yicha IIa tur)); Majmuaviy (aralash) giperlipidemiya (Frederikson bo‘yicha IIa va IIb turlari); Disbetalipoproteinemiya (Frederikson bo‘yicha III tur) (parhezga qo‘shimcha sifatida); Parhezga rezistent bo‘lgan oilaviy endogen gipertrigliseridemiya (Frederikson bo‘yicha IV tur); Parhez bilan davolash va boshqa nofarmakologik davolash usullarning samaradorligi yetarli bo‘lmagan hollarda gomozigot oilaviy giperxolesterinemiya; YUIK klinik belgilari bo‘lmagan, ammo uni rivojlanish xavf omillari – nikotinga qaramlik, arterial gipertenziya, qandli diabet, qon plazmasida Xs-YUZLP ning past konsentrasiyalari, genetik moyillik bo‘lgan pasientlarda, shu jumladan dislipidemiya fonida yurak-qon tomir asoratlarini birlamchi profilaktikasi; O‘lim, miokard infarkti, insult, stenokardiya va revaskulyarizasiya zarurati tufayli qayta gospitalizasiyaning umumiy ko‘rsatkichini pasaytirish maqsadida YUIK bo‘lgan pasientlarda yurak-qon tomir asoratlarini ikkilamchi profilaktikasida qo‘llaniladi. Pediatriya amaliyotda 10-17 yoshdagi pasientlarda: Liprimar® umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteid xolesterini va apolipoprotein V miqdorini geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyasi bo‘lgan pasientlarga parhezga yordamchi vosita sifatida buyuriladi, agarda parhezga amal qilinganida quyidagi shartlar aniqlansa: a. Xs-PZLP miqdori > 190 mg/dl tashkil qiladi b. Xs-PZLP miqdori > 160 mg/dl tashkil qiladi va oilaviy anamnezida yoshdagik davrida yurak-qon tomir kasalliklarini paydo bo‘lishi hollari borligi yoki pasientda yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfining ikkita yoki undan ko‘p omillarini borligi. Qo‘llash usuli va dozalari. Ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, sutkaning istalgan vaqtida qabul qilish mumkin. Liprimar® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin parhez, jismoniy mashqlar va semizlik bilan xastalangan pasientlarda tana vaznini kamaytirish yordamida, shuningdek asosiy kasallikni davolash bilan giperxolesterinemiyani nazorat qilishga erishishga harakat qilish kerak. Preparatni pasientga buyurishda davolashning butun davri davomida amal qilishi kerak bo‘lgan standart gipoxolesterinemik parhezni tavsiya qilish kerak. Preparatning dozasi sutkada 1 marta 10 mg dan 80 mg gacha o‘zgarib turadi va Xs-PZLP ning dastlabki miqdori, davolash maqsadi va o‘tkazilayotgan davolashga individual javobni hisobga olgan holda titrlanadi. Preparatning maksimal sutkalik dozasi 80 mg ni tashkil qiladi. Davolashni boshida va/yoki Liprimar® preparatining dozasini oshirish vaqtida har 2-4 xaftada qon plazmasida lipidlar miqdorini nazorat qilish va preparatning dozasiga muvofiq tarzda tuzatish kiritish kerak. Birlamchi giperxolesterinemiya va majmuaviy (aralash) giperlipidemiya. Ko‘pchilik pasientlar uchun Liprimar® preparatining dozasi sutkada 1 marta 10 mg ni tashkil etadi; terapevtik samarasi 2 xafta davomida namoyon bo‘ladi va odatda 4 xafta davomida maksimumga erishadi. Uzoq muddatli davolashda samarasi saqlanib turadi. Gomozigot oilaviy giperxolesterinemiya. Ko‘pchilik hollarda 80 mg dan sutkada 1 marta buyuriladi (Xs-PZLP miqdorini 18-45% ga kamayishi kuzatiladi). Geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya. Boshlang‘ich doza sutkada 10 mg ni tashkil etadi. Dozani individual ravishda tanlash va dozaning dolzarbligini xar 4 xaftada sutkada 40 mg gacha oshirish ehtimoli bilan baholash kerak. So‘ngra doza maksimal – sutkada 80 mg gacha oshirilishi mumkin, yoki atorvastatinni 40 mg dozada qabul qilish bilan birga o‘t kislotalarining sekvestrantlarini birga qo‘shib qo‘llash mumkin. Yurak-qon tomir kasalliklarini oldini olish. Birlamchi profilaktikani o‘rganish yuzasidan tadqiqotlarda atorvastatinning dozasi sutkada 10 mg ni tashkil qilgan. XS-PZLP ning zamonaviy tavsiyalarga muvofiq ko‘rsatkichlariga erishish maqsadida dozani oshirish talab etilishi mumkin. 10-17 yoshdagi bolalarda geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyada qo‘llanishi. Tavsiya qilingan boshlang‘ich dozasi – sutkada 1 marta 10 mg ni tashkil qiladi. Doza klinik samaraga qarab, 20 mg gacha oshirilishi mumkin. 20 mg dan ortiq dozani (0,5 mg/kg dozaga muvofiq keladi) qo‘llash tajribasi cheklangan. Preparatning dozasini gipolipidemik davolash maqsadiga bog‘liq holda titrlash kerak. Dozaga tuzatish kiritish 4 xaftada 1 marta yoki undan ortiq interval bilan o‘tkazilishi kerak. Jigar funksiyasini yetishmovchiligi Jigar funksiyasini yetishmovchiligida “jigar” transaminazalari: aspartataminotransferaza (AST) va alaninaminotransferaza (ALT) faolligini doimiy nazorati bilan birga, Liprimar® preparatining dozasini kamaytirish kerak. Buyrak funksiyasini yetishmovchiligi. Buyrak funksiyasini buzilishi qon plazmasida atorvastatinning konsentrasiyasi yoki Xs-PZLP miqdorini kamayishi darajasiga ta‘sir qilmaydi, shuning uchun preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Keksa yoshdagi pasientlar. Umumiy papulyasiyaga nisbatan, keksa yoshdagi pasientlarda Liprimar® preparatining samaradorligi, xavfsizligi yoki terapevtik samarasi orasida farq aniqlanmagan va dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi (“Farmakokinetikasi” bo‘limiga qarang). Boshqa dori vositalari bilan majmuada qo‘llanilishi. Siklosporin bilan, telaprevir va tipranavir/ritonavir majmuasi bilan birga qo‘llash zarurati bo‘lganida Liprimar® preparatining dozasi 10 mg dan oshmasligi kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang). OITV proteazasi ingibitorlari, S gepatiti proteazasi ingibitorlari (boseprevir), klaritromisin va itrakonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda atorvastatinning eng past samarali dozasini qo‘llash va ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Nojo‘ya ta‘sirlari Liprimar® odatda yaxshi o‘zlashtiriladi; nojo‘ya ta‘sirlari odatda yengil va o‘tkinchidir. Nojo‘ya reaksiyalar uchrash tezligiga qarab quyidagi tasnifga muvofiq taqsimlangan: tez-tez – ≥ 1/100 dan < 1/10 gacha, tez-tez emas – ≥ 1/1000 dan < 1/100 gacha, kam hollarda – ≥ 1/10000 dan < 1/1000 gacha, juda kam hollarda – ≤ 1/10000, noma‘lum – mavjud ma‘lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi. Ruhiyatni buzilishi: Tez-tez emas – «dahshatli» tush ko‘rishlar, uyqusizlik. Noma‘lum – depressiya. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: Tez-tez – bosh og‘rig‘i. Tez-tez emas – bosh aylanishi, paresteziya, gipesteziya, ta‘m sezishni buzilishi, amneziya. Kam hollarda – periferik neyropatiya. Noma‘lum – xotirani pasayishi yoki yo‘qolishi. Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: Tez-tez emas – ko‘z oldida  «parda» paydo bo‘lishi. Kam hollarda – ko‘rishni buzilishi. Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlari: Tez-tez emas – quloqlarni shang‘illashi. Juda kam hollarda – eshitishni yo‘qolishi. Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: Tez-tez – tomoqda og‘riq, burundan qon ketishi. Noma‘lum – o‘pkaning interstisial kasalligini yakka holatlari (odatda uzoq muddat qo‘llanganda). Ovqat hazm qilish yo‘llari tomonidan buzilishlar: Tez-tez – qabziyat, meteorizm, dispepsiya, ko‘ngil aynishi, diareya. Tez-tez emas – qusish, qorinda og‘riq, kekirish, pankreatit, qorinda diskomfort. Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: Tez-tez emas – gepatit. Kam hollarda – xolestaz. Juda kam hollarda – ikkilamchi jigar yetishmovchiligi. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: Tez-tez emas – eshakemi, terini qichishishi, toshma, alopesiya. Kam hollarda – angionevrotik shish, bullez toshma, polimorf ekssudativ eritema (shu jumladan Stivens-Djonson sindromi), toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi). Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: Tez-tez – mialgiya, artralgiyalar, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, mushaklarni tortishishi, bo‘g‘imlarni shishi, belda og‘riq, mushak-suyaklarda og‘riq. Tez-tez emas – bo‘yinda og‘riq, mushakni kuchsizligi. Kam hollarda – miopatiya, miozit, rabdomioliz, tendopatiya (ayrim hollarda payni uzilishi bilan kechadi). Noma‘lum – immunitetga bog‘liq nekrozga olib keluvchi miopatiya. Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: Tez-tez emas – impotensiya. Juda kam hollarda – ginekomastiya. Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: Tez-tez emas – lohaslik, astenik sindrom, ko‘krakda og‘riq, periferik shishlar, kuchli toliqish, isitma. Laborator va instrumental ma‘lumotlar: Tez-tez – «jigar» testlari (AST va ALT) natijalarini normadan siljishi, zardobda kreatinfosfokinaza (KFK) faolligini oshishi. Tez-tez emas – leykosituriya. Noma‘lum – glyukoza bilan birikkan gemoglobin (HbA1) konsentrasiyasini oshishi. Immun tizimi tomonidan buzilishlar: Tez-tez – allergik reaksiyalar. Juda kam hollarda – anafilaksiya. Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar: Tez-tez – giperglikemiya. Tez-tez emas – gipoglikemiya, tana vaznini oshishi, anoreksiya. Noma‘lum – qandli diabet: uchrash tezligi xavf omillari (qonda glyukoza konsentrasiyasi och qoringa ≥ 5,6 mmol/l, tana vazni indeksi (TVI) > 30 kg/m2, trigliseridlar konsentrasiyasini oshishi, anamnezda arterial gipertenziya) borligi yoki yo‘qligiga bog‘liq. Qon yaratish a‘zolari tomonidan buzilishlar: Kam hollarda – trombositopeniya. Infeksiyalar va invaziyalar: Tez-tez – nazofaringit. Bolalar Klinik xavfsizlikni o‘rganish bo‘yicha ma‘lumotlar bazasi atorvastatin qabul qilgan 249 nafar pasient bolalarni o‘z ichiga oladi. Ular ichida 7 pasient 6 yoshdan kichik, 14 nafar pasient 6 yoshdan 9 yoshgacha bo‘lgan va 228 nafar pasient 10-17 yoshda bo‘lganlar. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: Tez-tez: bosh og‘rig‘i Ovqat hazm qilish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez: qorinda og‘riq. Laborator va instrumental ma‘lumotlar: tez-tez: alanin aminotransferaza darajasini oshishi, zardobda kreatinfosfokinaza (KFK) faolligini oshishi. Liprimar® preparatini qabul qilish bilan bog‘liq nojo‘ya reaksiyalar son jihatdan plaseboni qabul qilish fonidagi reaksiyalar sonidan farq qilmagan. Eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiyalar, nazorat qilish tezligidan qat‘iy nazar, infeksiyalar ekan. Hozirgi vaqtda bolalarda uzoq muddatli qo‘llash xavfsizligi yuzasidan cheklangan tajriba mavjud. Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar. Preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik. Jigarning faol kasalligi yoki qon plazmasida “jigar” transaminazalarining faolligini noma‘lum genezli, normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq oshishi. Homiladorlik. Emizish davri. Kontrasepsiyaning adekvat usullaridan foydalanmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollar tomonidan qo‘llash. 18 yoshgacha bo‘lgan pasientlar (ushbu yosh guruhida preparatning samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha klinik ma‘lumotlar yetarli emas), geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya bundan mustasno (10 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas). Fuzidat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Tug‘ma laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtira olmaslik, glyukoza-galaktoz malabsorbsiyada qo‘llash mumkin emas. Ehtiyotkorlik bilan Alkogolni suiste‘mol qiluvchi pasientlarda; anamnezida jigar kasalligi bo‘lgan pasientlarda. Rabdomiolizni rivojlanish xavf omili (buyrak funksiyasini buzilishi, gipotireoz, anamnezida yoki oilaviy anamnezida pasientda nasliy mushak buzilishlari, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarining (statinlarning) yoki fibratlarning mushak to‘qimasiga allaqochon o‘tkazilgan toksik ta‘siri, anamnezda jigar kasalliklari va/yoki alkogolni ancha ko‘p miqdorlarda iste‘mol qiluvchi pasientlar, 70 yoshdan oshgan pasientlar, qon plazmasida atorvastatinning konsentrasiyasini oshishi kutilayotgan vaziyatlar (masalan, boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri)) bo‘lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Dorilarning o‘zaro ta‘siri. GMK-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolash vaqtida siklosporin, fibratlar, va lipidlar miqdorini pasaytiruvchi dozada nikotin kislotasi (sutkada 1 g dan ortiq dozada) yoki CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (masalan, eritromisin, klaritromisin, zamburug‘larga qarshi vositalar – azol hosilalari) bilan bir vaqtda qo‘llanilganida miopatiya xavfi oshadi (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang). Sitoxrom CYP3A4 izofermenti ingibitorlari Atorvastatin sitoxrom CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchragani tufayli, atorvastatinni sitoxrom CYP3A4 izofermenti ingibitorlari bilan birga qo‘llanilishi qon plazmasida atorvastatinning konsentrasiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. O‘zaro ta‘sir va potensiya qilish samarasining darajasi sitoxrom CYP3A4 izofermentiga ta‘sirning o‘zgaruvchanligi bilan aniqlanadi. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari qon plazmasida atorvastatinning konsentrasiyasini ancha sezilarli oshishiga olib kelishi aniqlangan. CYP3A4 izofermentining kuchli  ingibitorlari (masalan, siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol va OITV proteazasi ingibitorlari, shu jumladan ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, va boshq.) bilan bir vaqtda qo‘l