ЭТОПОЗИД НАПРОД концентрат 5 мл 100мг/5 мл

Инструкция ЭТОПОЗИД НАПРОД концентрат 5 мл 100мг/5 мл

• Состав

  1 мл концентрата содержит: активное вещество: этопозид - 20 мг; вспомогательные вещества: этанол 96%, бензиловый спирт, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, лимонная кислота.

• Лекарственная форма

  Стеклянные флаконы по 5 мл. Стеклянные флаконы вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство

• Дозировка

  Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии онкологических заболеваний, либо под его контролем. Беременный персонал к работе с химиотерапевтическими препаратами не допускается. Способ применения Препарат предназначен только для внутривенного введения после разведения. Этопозид Напрод вводится путем медленной продолжительной внутривенной инфузии. Концентрат для приготовления инфузионного раствора перед применением следует разводить. Непосредственно перед применением необходимую дозу Этопозида Напрод разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до получения концентрации от 0,2 до 0,4 мг/мл; обычно конечная концентрация не превышает 0,25 мг/мл. После разведения доза вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут. Особые меры предосторожности при применении При быстром внутривенном введении наблюдались случаи гипотензии. В связи с этим длительность инфузии раствора Этопозида Напрод должна составлять от 30 до 60 минут. В зависимости от переносимости пациентом может потребоваться более длительное время инфузии. Как и при применении других потенциально токсических веществ, при обращении с Этопозидом Напрод и приготовлении раствора следует соблюдать осторожность. При случайном контакте с Этопозидом Напрод могут возникать кожные реакции. Рекомендуется работать с препаратом в перчатках. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок немедленно промывают с мылом и водой. Дозы Взрослые Рекомендуемая доза этопозида составляет 60–120 мг/м2 в сутки внутривенно в течение 5 последовательных дней. Поскольку этопозид оказывает миелосупрессивное воздействие, повторные курсы возможны не раньше, чем через 10–20 дней. Интервал между повторными курсами лечения по негематологическим показаниям составляет не менее 21 дня. Повторные курсы терапии Этопозидом Напрод проводятся только при отсутствии признаков миелосупрессии в анализе крови. Чаще всего Этопозид Напрод применяется в дозе 100 мг/м2 каждый день в течение 5 дней или 120 мг/м2 с двухдневным интервалом на 1, 3 и 5-й дни. Коррекция доз При коррекции дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой и химиотерапии, которые могли нарушить функциональный резерв костного мозга. Не следует начинать новый курс лечения Этопозидом Напрод при числе нейтрофилов менее 1 500/мм3 или тромбоцитов менее 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль. Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать: при уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм3 в течение более 5 дней или наличии лихорадки и инфекции, при уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм3, при развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени, или при почечном клиренсе менее 50 мл/мин. При введении препарата необходимо избегать экстравазации. Дети и подростки. Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, но нормальной функцией печени следует уменьшить дозу этопозида и контролировать пороговые значения гематологических показателей и функцию почек. Начальную суточную дозу следует скорректировать следующим образом: Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая суточная доза (% от стандартной дозы) >50 100 15-50 75 <15 Противопоказано Далее режим дозирования устанавливается в зависимости от переносимости препарата и клинического эффекта.

• Лекарственное взаимодействие

  Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (например, циклоспорина). Совместный прием внутрь этопозида и высоких доз циклоспорина (с достижением концентраций свыше 2000 нг/мл) приводил к увеличению экспозиции (AUC) этопозида на 80% и снижению общего клиренса этопозида на 38% по сравнению с параметрами, наблюдаемыми при монотерапии этопозидом. При сопутствующей терапии с цисплатином уменьшается общий клиренс этопозида. Сопутствующая терапия с фенитоином вызывает увеличение клиренса этопозида и снижение его эффективности. Лучевая терапия и применение препаратов, вызывающих миелосупрессию, могут усилить индуцированную этопозидом миелосупрессию. Можно предположить, что предыдущее или одновременное применение других препаратов с аналогичным этопозиду миелосупрессивным действием может вызывать аддитивные или синергетические эффекты. Действие пероральных антикоагулянтов может быть усилено. Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 97%. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками. В доклинических исследованиях была показана перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом. Данные о совместном применении этопозида и препаратов с индуцирующим фосфатазу действием (например, левамизола гидрохлорида) отсутствуют. При одновременной вакцинации против желтой лихорадки существует повышенный риск системной реакции на вакцину в виде заболевания или смерти. Поскольку прививание живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими препаратами, может вызвать развитие тяжелой инфекции и смерть, применять живые вакцины у таких пациентов противопоказано Вероятные благоприятные взаимодействия Как правило, этопозид применяется в составе комбинированной терапии с другими цитостатиками и проявляет синергический лечебный эффект со многими из них (например, метотрексатом и цисплатином).

• Противопоказания

  Повышенная чувствительность к этопозиду или любому из вспомогательных веществ препарата, тяжелая печеночная дисфункция; тяжелая почечная дисфункция (клиренс креатинина <15 мл/мин) тяжелая миелосупрессия; внутриартериальное или внутриполостное введение (в брюшную, грудную и другие полости); лактация одновременное применение с вакцинацией против желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом

• Особые условия

  Хранить при температуре не выше 25ºС, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

• Побочные действия

  Список побочных эффектов представлен далее в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения эффектов, которая классифицирована следующим образом: очень частые (1/10), частые (от 1/100 до <1/10), нечастые (от 1/1 000 до <1/100), редкие (от 1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой категории частоты эффекты представлены в порядке убывания тяжести. Инфекции и инвазии Редкие: во время терапии этопозидом поступали сообщения о лихорадке. В редких случаях сообщалось о сепсисе. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто: острый лейкоз. После совместного применения этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами сообщалось о развитии острого лейкоза, который мог сопровождаться или не сопровождаться предлейкозной фазой. В некоторых случаях у пациентов со вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Другой особенностью вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, является короткий латентный период (среднее время до развития лейкоза составляло примерно 32 месяца). Метаболические нарушения: после совместного применения этопозида в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами наблюдался синдром лизиса опухоли (в некоторых случаях с летальным исходом). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом. Анемия, нейтропения. Дозоограничивающей токсичностью этопозида является миелосупрессия, главным образом лейкопения и тромбоцитопения. Восстановление функции костного мозга обычно наступает через 20 суток, при этом кумулятивной токсичности не наблюдается. Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 10–14-й день после применения препарата, в зависимости от способа применения и схемы лечения. При внутривенном введении препарата максимальные снижения наступают раньше, чем при пероральном приеме. Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения, и обычно имеет умеренную и тяжелую выраженность (III или IV степень по классификации ВОЗ). Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1 000 клеток/мм3) наблюдались в 60–91% и 7–17% случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50 000 тромбоцитов/мм3) наблюдались в 28–41% и 4–20% случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Также часто сообщалось о лихорадке и инфекции у пациентов с нейтропенией, получавших этопозид. Картина крови обычно нормализуется в течение 24–28 суток после приема последней дозы препарата. При монотерапии этопозидом кумулятивная токсичность не наблюдалась. Уменьшение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%). Частые: могут развиться инфекции или кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии. Нарушения со стороны иммунной системы Частые: после введения этопозида могут возникать анафилактические реакции, характеризующиеся такими симптомами, как озноб, гиперемия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, гипотензия. У детей, которым инфузии вводили в концентрации выше рекомендованной, анафилактические реакции наблюдались чаще. Роль концентрации (или скорости) инфузии в развитии анафилактической реакции остается неопределенной. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. При введении первой дозы этопозида могут возникнуть анафилактоидные реакции. При применении этопозида сообщалось об острых летальных реакциях бронхоспазма. Гиперемия лица наблюдалась у 2% пациентов и кожные высыпания — у 3% пациентов, получавших инъекции этопозида фосфата. Эти реакции обычно устраняются путем прерывания терапии и применения (при необходимости) симпатомиметических средств, таких как адреналин (эпинефрин), кортикостероиды, антигистаминные препараты или объемзамещающие растворы. Бензиловый спирт, содержащийся в препарате, в редких случаях может вызвать реакции гиперчувствительности. Нарушения метаболизма и питания Редкие: в редких случаях при применении этопозида наблюдалась гиперурикемия. Нарушения со стороны нервной системы Частые: головокружение. Нечастые: периферическая нейропатия (0,7–2% случаев). Влияние на центральную нервную систему в 0–3% случаев (усталость, сонливость). Судороги. Редкие: спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение вкуса, временная потеря зрения. Судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), преходящая слепота коркового генеза, нейротоксичность (напр., сонливость и повышенная утомляемость). Нарушения со стороны органа зрения Нечастые: неврит зрительного нерва. Нарушения со стороны сердца Частые: при применении этопозида наблюдались инфаркт миокарда и нарушения ритма сердца. Аритмия. Нарушения со стороны сосудов Частые: преходящее снижение артериального давления после быстрого внутривенного введения. Преходящее снижение артериального давления не было связано с сердечной токсичностью или изменениями на ЭКГ. Давление обычно восстанавливается после прекращения инфузии и (или) назначения поддерживающей терапии. При возобновлении инфузии Этопозида Напрод, следует уменьшить скорость введения препарата. Отсроченной гипотензии не наблюдалось. В клинических исследованиях с применением этопозида также наблюдали гипертензию и (или) приливы. Артериальное давление обычно возвращается к нормальным значениям в течение нескольких часов после прекращения инфузии. При развитии клинически значимой гипертензии у пациентов, получающих этопозид, следует начать необходимую поддерживающую терапию. Флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения Нечастые: сообщалось об апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения этопозидом. Сообщалось о внезапных приступах бронхоспазма с летальным исходом. Кашель, ларингоспазм и цианоз. Редкие: интерстициальный пневмонит/фиброз легких. Пневмония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые: боли в животе, запор. Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида; обычно эти проявления можно контролировать путем применения противорвотной терапии. Тошнота и рвота возникают примерно у 31–43% пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом. У 10–13% пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом, наблюдается потеря аппетита, и у 1–6% пациентов — стоматит. Диарея наблюдалась в 1–13% случаев. Частые: воспаление слизистых оболочек (включая стоматит в 1–6% случаев и эзофагиты). Диарея. Редкие: дисфагия, дисгевзия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень частые: гепатотоксичность. Этопозид достигает высоких концентраций в печени, в связи с чем существует вероятность его накопления в печени при печеночной дисфункции. Нечастые: повышение уровня печеночных ферментов при применении высоких доз этопозида. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень частые: алопеция, пигментация. Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает приблизительно у 66% пациентов. Частые: сыпь, крапивница, зуд. Нечастые: отек лица и языка, потливость. Редкие: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (один летальный случай), дерматит в ранее облученной области. Нарушения со стороны мочевыделительной системы Этопозид достигает высоких концентраций в почках, в связи с чем существует вероятность его накопления в почках при почечной дисфункции. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы Частота неизвестна: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности и гипоменорея. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень частые: астения, недомогание. Частые: экстравазация. После выхода препарата на рынок сообщалось о таких осложнениях при экстравазации, как выраженное местное токсическое воздействие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит и некроз, включая некроз кожи. Флебит.

• Фармакокинетика

  Фармакокинетические свойства этопозида у разных пациентов значительно отличаются. Распределение этопозида происходит быстро, связывание с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Кинетика выведения из плазмы характеризуется биэкспоненциальной кривой и может быть описана как двухфазный процесс с начальным периодом полувыведения примерно 1,5 ч и терминальным периодом полувыведения 4–11 ч. Средний объем распределения составляет приблизительно 32% массы тела. Этопозид относительно в небольшом количестве проникает в спинномозговую жидкость. Около 45% введенной дозы выводится с мочой, две трети выводится из организма в течение 72 ч. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут повлиять на связывание этопозида с белками.

• Фармакодинамика

  Этопозид представляет собой полусинтетическое липофильное производное подофиллина, обладающее сильным цитотоксическим действием и дозозависимым эффектом. Механизм действия основан на воздействии на топоизомеразу II (фермент, раскрывающий цепочки ДНК) и ингибировании синтеза ДНК в терминальной фазе, что приводит к расщеплению одиночных и двойных цепочек ДНК. Гибель клеток происходит в зависимости от концентрации и продолжительности действия этопозида. Этопозид обладает специфичностью к фазе и блокирует клеточный цикл в S-фазе и ранней G2-фазе. Он отличается от других известных соединений подофиллотоксина тем, что не накапливается в метафазе, но блокирует деление клеток или вызывает гибель клеток в фазе деления.

• Показания

  Этопозид Напрод является противоопухолевым препаратом для внутривенного применения. Его используют в комбинированной терапии для лечения следующих онкологических заболеваний: мелкоклеточный рак легкого; рефрактерный несеминомный рак яичка; острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (AML, FAB-подтип M4 или M5) при неэффективности индукционной химиотерапии; паллиативная терапия запущенной стадии немелкоклеточного рака легкого; реиндукционная терапия поздней стадии болезни Ходжкина при неэффективности стандартной терапии; индукционная терапия неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности; индукционная и реиндукционная терапия хориокарциномы высокого риска.

• Передозировка

  Внутривенное введение общей дозы 2,4–3,5 г/м2 в течение 3 дней привело к тяжелому воспалению слизистой оболочки полости рта и миелотоксичности. У пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые, сообщалось о метаболическом ацидозе и случаях тяжелой печеночной токсичности. Специфического антидота не существует. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, а также тщательное наблюдение за состоянием пациента.