ЛИПИСЕЛ концентрат 30мг/5 мл N0

Инструкция ЛИПИСЕЛ концентрат 30мг/5 мл N0

• Состав

  Форма выпуска: Бесцветные стеклянные флаконы (типа I стеклянные) с номинальными объемами по 5 мл, 10 мл, 25 мл, 75 мл или 100 мл. Хлорбутилкаучуковые пробки с ETFE слоем. Исходный пакет, содержащий 1 или 5 флакон (ы) 5 мл / 10 мл / 25 мл / 75 мл / 100 мл (каждый). Не все размеры упаковок могут продаваться. СОСТАВ: 1 мл содержит: Активное вещество: паклитаксел – 6,0 мг; Вспомогательные вещества: касторовое масло 527 мг, безводный спирт 49,7%. Описание: прозрачная вязкая жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета

• Лекарственная форма

  Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл, 100 мг/16,67 мл, 260 мг/43,34 мл N1 (флаконы)

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство

• Количество в упаковке

  1

• Дозировка

  При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

• Лекарственное взаимодействие

  При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин. При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов. Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы. Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин). Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром. О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы. Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

• Противопоказания

  - повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат); - исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями; - исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши; - сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши; - тяжелое нарушение функции печени; - беременность; - период лактации (грудного вскармливания); - детский возраст (безопасность и эффективность не установлены). С осторожностью: - угнетение костномозгового кроветворения, - тромбоцитопения (менее 100000/мкл), - легкое и умеренное нарушение функции печени, - острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, -герпес), - тяжелое течение ИБС, - инфаркт миокарда (в анамнезе), - аритмии.

• Особые условия

  Хранить при температуре не выше 25°С. СРОК ГОДНОСТИ: Неоткрытый флакон: 2 года Открытый флакон: Продукт должен использовать немедленно после открытия флакона.

• Побочные действия

  Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого). Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%). Инфекционные заболевания: - очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе; - нечасто - септический шок; - редко - сепсис, перитонит, пневмония. Со системы кроветворения: - очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; - редко - фебрильная нейтропения; - очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день. Со стороны иммунной системы: - очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь); - нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД); - редко - анафилактические реакции, спутанность сознания; - очень редко - анафилактический шок. Со стороны обмена веществ: - неизвестная частота - синдром лизиса опухоли. Со стороны нервной системы: - очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия; - редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); - очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль. Со стороны органа зрения: - очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные; - неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: - очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: - очень часто - снижение АД, "приливы"; - часто - брадикардия; - нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит; - редко - сердечная недостаточность; - очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок; - неизвестная частота - флебит. Со стороны дыхательной системы: - редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот; - очень редко - кашель. Со стороны пищеварительной системы: - очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта; - редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; - очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом. Со стороны кожи и подкожных тканей: - очень часто - алопеция; - нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей; - редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема; - очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги); - неизвестная частота - склеродермия. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: - очень часто - артралгия, миалгия; - неизвестная частота - системная красная волчанка. Местные реакции: - часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи). Лабораторные данные: - часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ; - нечасто - повышение концентрации билирубина; - редко - повышение концентрации креатинина. Прочие: - редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

• Фармакокинетика

  При внутривенном введении пик концентрации в плазме достигается сразу же по окончании инфузии; в дальнейшем процесс распределения в тканях и распада носит характер трехфазной экспоненциальной кривой с периодами полужизни t1/2 (a) - 0,2 ч, t1/2 (b) - 1,9 ч и t1/2 (y) - 20,7 ч, что отражает, соответственно, фазу распределения препарата в органах и тканях (а), быструю фазу выведения (b)) и конечную фазу выведения (у) и свидетельствует о пролонгированной циркуляции препарата в крови. Распределение препарата в организме зависит от дозы и продолжительности инфузии. Так, при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозах, не превышающих 300 мг/м2, зависимость между дозой и AUC (area under curve) носит линейный характер; при 6-часовой инфузии и дозах свыше 250 мг/м2 зависимость приобретает нелинейный характер; наконец, при короткой 3-часовой инфузии малых доз (менее 125 мг/м2) клиренс паклитаксела снижается по мере увеличения дозы, также свидетельствуя о нелинейной фармакокинетике. Этот феномен относится также к максимальной концентрации препарата в плазме (Сmax), которая растет экспоненциально дозе. После попадания в организм 88-98% препарата связывается с сывороточными белками. In vitro выявлен высокий аффинитет паклитаксела к человеческому альбумину и a1-кислому гликопротеину. Особенности фармакокинетики в значительной степени определяются присутствием растворителя Кремофора EL, который индуцирует диссоциацию сывороточных липопротеинов, приводя к образованию не идентифицированных пока соединений, усиливающих связывание паклитаксела с белками плазмы, что может приводить к снижению циркулирующей в крови свободной фракции препарата. В организме лабораторных животных паклитаксел накапливается преимущественно в желчи, печени, тонкой кишке, легких, почках, селезенке и миокарде. В ткани мозга, цереброспинальной жидкости и яичках, наоборот, концентрации препарата незначительны. Основной метаболизм паклитаксела осуществляется в печени: с фекалиями выделяется около 70% препарата; около 15% выводится с мочой, и только 5% препарата выделяется в неизмененном виде. Билиарная экскреция и метаболизм паклитаксела, происходящие, скорее всего, с участием цитохром-P450-III-A4 оксидазной системы, могут в значительной степени объяснить особенности распределения препарата. Сегодня известны по крайней мере 11 метаболитов паклитаксела; охарактеризованы пока только 6a-гидроксипаклитаксел (в него превращается примерно 26% введенного паклитаксела), 3'-р-гидроксипаклитаксел, 6а,3'-р-дигидроксипаклитаксел, баккатин III и IV. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с исходным препаратом. Концентрация метаболитов достигает пика спустя несколько минут после окончания инфузии и возрастает по мере увеличения разовой дозы паклитаксела. Более высокая концентрация метаболитов регистрируется при комбинации с доксорубицином и у лиц с нарушением функции печени. Эффективная противоопухолевая химиотерапия предполагает использование комбинации двух и более цитостатиков. Возможное взаимодействие препаратов, участвующих в комбинации, может менять фармакокинетические и фармакодинамические характеристики отдельных компонентов, приводя к ослаблению или, наоборот, усилению противоопухолевого эффекта и токсичности. Например, при изучении влияния последовательности введения паклитаксела и цисплатина было отмечено, что в случае введения цисплатина перед паклитакселом нейтропения имела большую продолжительность. Фармакокинетический мониторинг показал, что различия, скорее всего, обусловлены снижением на 25% клиренса паклитаксела. Этот показатель был равен 321±4 мл/мин при введении после цисплатина и 405±65 мл/мин при введении перед цисплатином. Наряду с цисплатином сегодня широко используется и другое платиновое производное - карбоплатин, обладающий меньшими нефро-, нейротоксичностью и эметогенностью. В отличие от цисплатина, для карбоплатина не было отмечено каких-либо фармакокинетических особенностей взаимодействия с паклитакселом при использовании 3-часовой инфузии последнего. Карбоплатин не оказывал влияния на метаболизм паклитаксела не только при различной последовательности введения, но и при повышении дозы. Вместе с тем было отмечено, что при введении паклитаксела в виде 24-часовой инфузии в 1-й день, а карбоплатина - во 2-й день частота эпизодов глубоких тромбоцитопений была меньше, чем ожидалось от введения одного карбоплатина (без паклитаксела). Антрациклины изучались в комбинации с инфузиями паклитаксела различной продолжительности и при различной последовательности введения препаратов. Было установлено, что паклитаксел, находясь в сыворотке крови одновременно с доксорубицином, способен влиять на распределение и элиминацию последнего, снижая печеночный клиренс основного метаболита доксорубицинола. По мнению ряда исследователей именно влияние паклитаксела на элиминацию метаболитов доксорубицина, в значительной степени зависящее от временного промежутка между введениями препаратов и длительности инфузии паклитаксела, лежит в основе, усиления кардиотоксичности комбинации. С этих позиций между введением доксорубицина и инфузией паклитаксела должен быть интервал (не менее 4 ч), необходимый для полной элиминации доксорубицина. В дальнейшем предполагается также изучить преимущества пролонгированных инфузии паклитаксела с отсроченным по времени введением доксорубицина, что теоретически может уменьшить ингибирующий эффект паклитаксела на опосредуемый Р-гликопротеином билиарный метаболизм антрациклинов. При совместном использовании эпирубицина с паклитакселом (последний вводился в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии перед эпирубицином) также было отмечено изменение метаболизма эпирубицина, заключавшееся в увеличении AUC его метаболитов: в 1,7 раза для 7-деоксидоксорубицинона и в 2,2 раза для эпирубицинола. Влияние последовательности введения паклитаксела (Т) (24-часовая инфузия) и цитоксана (С) изучено в рамках I фазы клинических исследований у 27 больных. Была предусмотрена эскалация доз (для паклитаксела от 135 до 250 мг/м2, для циклофосфана - от 750 до 1250 мг/м3), а также поддержка колониестимулирующими факторами. Лечение проводилось в течение двух дней. Максимальная глубина падения числа нейтрофилов была более выраженной для последовательности Т=>С по сравнению с последовательностью С=>Т (абсолютное число нейтрофилов в период максимального падения - 551 и 1546 соответственно, р<0,05). Авторы предполагают, что причиной такой разницы в гематологической токсичности являются особенности воздействия на гемопоэтические клетки-предшественницы, однако это различие может не распространяться на опухолевые клетки. Сегодня мы располагаем также данными о взаимодействии паклитаксела с другими, в том числе новыми цитостатиками, вошедшими в клиническую практику в течение последнего десятилетия. Исследования, проведенные пока на небольших группах больных, не выявили существенных признаков взаимодействия паклитаксела с топотеканом, митомицином, гемцитабином, а также UFT в сочетании с лейковорином. При использовании паклитаксела в комбинации с иринотеканом (иринотекан в дозе 50 мг/м2 вводился в виде 90-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й дни, а паклитаксел - в суточной дозе 135 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии во 2-й день) было отмечено существенное повышение концентрации в плазме иринотекана и его активного метаболита SN-38 после введения паклитаксела (эффект "рикошета"). Авторы отмечают, что поскольку основное взаимодействие препаратов пришлось на последнюю фазу элиминации иринотекана, клинические последствия этого не были существенными. Авторы не исключают также влияния растворителя, входящего в лекарственную форму, на эффект взаимодействия препаратов. Несколько слов о возможном взаимодействии паклитаксела с веществами других групп. Антагонисты H2-рецепторов, используемые в качестве стандартной премедикации, оказывают различное влияние на функции P450, что теоретически может изменять фармакологический профиль, а следовательно, токсический и противоопухолевый эффекты препарата. Slichenmeyer с соавторами сообщили об отсутствии фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом, вводившимся в виде 24-часовой инфузии, и антагонистами H2-рецепторов циметидином и фамотидином. В другом исследовании 70 больным, получавшим повторные курсы лечения паклитакселом (24-часовые инфузии), на одном из курсов вводился циметидин в высокой дозе (100 мг/м2), так что каждый из пациентов был сам для себя контролем. При этом не было выявлено каких-либо значительных изменений концентрации паклитаксела, что практически исключает реальную возможность влияния циметидина на метаболизм препарата. Кетоконазол, являющийся потенциальным ингибитором P450-III-A4 системы, снижает образование двух метаболитов паклитаксела in vitro. Сопутствующее назначение кетоконазола приводило in vivo к умеренному повышению содержания паклитаксела и существенному снижению его билиарной экскреции. Флюконазол оказывал сходный эффект, но обладал примерно в 10 раз меньшей активностью. На метаболизм паклитаксела, осуществляемый преимущественно в печени, могут воздействовать и другие вещества, ингибирующие изоэнзимы CYP2C (например, бензодиазепины, барбитураты или толбутамид) или CYP3A (например, циклоспорин, эритромицин, макролиды, тестостерон, винкаалкалоиды или тамоксифен). Барбитураты, в частности, повышают образование метаболитов паклитаксела. Ранее было показано, что верапамил способен усиливать цитотоксические свойства некоторых противоопухолевых агентов в культуре MDR-клеточных линий предположительно за счет торможения элиминации этих агентов из клеток. При введении паклитаксела в сочетании с верапамилом было отмечено усиление гематологической и неврологической токсичности по сравнению с монотерапией паклитакселом (без верапамила). Фармакокинетический анализ результатов перекрестного исследования показал, что при сочетании с верапамилом клиренс паклитаксела снижается. Выше уже упоминалось о существенной роли растворителя Cremophor EL, являющегося составной частью лекарственной формы. Сегодня известны по меньшей мере 4 механизма, которые могут объяснить влияние этого вещества на фармакокинетику и фармакодинамику паклитаксела: - модуляция множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с Р-гликопротеином; - усиление цитотоксической активности паклитаксела в культуре опухолевых клеток; - нелинейная зависимость распределения паклитаксела в организме мышей; - взаимодействие с липопротеинами и усиление связывания паклитаксела белками плазмы. Потенциальное взаимодействие паклитаксела с другими препаратами должно обязательно учитываться в повседневной практике. Однако сегодня в официальной инструкции по применению препарата имеется лишь упоминание о взаимодействии паклитаксела с цисплатином и кетоконазолом. Вероятно, в дальнейшем эти рекомендации будут расширены.

• Показания

  - Рак яичников: терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства; терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна. - Рак молочной железы: адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ; терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения; терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам; терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения. - Немелкоклеточный рак легкого: терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии. Саркома Капоши у пациентов со СПИД: терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

• Передозировка

  Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.

• Применение у детей

  Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).